新型冠狀病毒肺炎合并急性腎損傷患者臨床特征及危險(xiǎn)因素

郭子維 方昊 唐英騫 黃秀峰 沈鋒 楊京 楊大剛 楚蘭 代宏 嚴(yán)瑞 李海洋

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 1腎臟內(nèi)科，貴州 貴陽 550001；2重癥醫(yī)學(xué)科；3感染科；4臨床營養(yǎng)科；5神經(jīng)內(nèi)科；6肝膽外科)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是來自于2型嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染所導(dǎo)致的肺炎，主要通過飛沫、飛沫形成的氣溶膠和直接接觸傳播〔1〕。該病以其高傳染性、長(zhǎng)潛伏期的特性已成為影響全球的突發(fā)公共衛(wèi)生安全事件〔2～4〕。感染SARS-CoV-2早期病例均有顯著的呼吸系統(tǒng)癥狀，部分嚴(yán)重病例還可合并腎臟、心臟、神經(jīng)、血液等多系統(tǒng)功能障礙。一項(xiàng)單中心研究提示早期感染的99例患者中3例(3%)存在急性腎衰竭，9例(9%)需要進(jìn)行腎臟替代治療〔5〕。因此，COVID-19可能具有腎臟損傷的傾向性，但目前有關(guān)COVID-19合并急性腎損傷(AKI)的臨床研究較少。本研究旨在回顧性分析COVID-19合并AKI病例的臨床特點(diǎn)及血清學(xué)特征，以提高對(duì)此類患者疾病進(jìn)展與預(yù)后的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性收集2020年1月16日至3月1日在3家COVID-19定點(diǎn)收治醫(yī)院(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、鄂州市中心醫(yī)院及鄂州市第三醫(yī)院由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院援鄂醫(yī)療隊(duì)接管病區(qū))診治的119例COVID-19確診病例。患者中位隨訪時(shí)間13(9,16)d，男60例(50.4%)，女59例(49.6%)。輕型10例(8.4%)，普通型94例(79.0%)，重型4例(3.4%)，危重型11例(9.2%)。患者中出現(xiàn)蛋白尿或血尿的有10例(8.4%)。既往已有糖尿病、高血壓、慢性肺部疾病的患病率分別是11例(9.2%)、19例(16.0%)、12例(10.0%)。住院過程中，患者均按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》〔6〕接受了規(guī)范抗病毒治療。8例(6.7%)患者出現(xiàn)AKI，AKI發(fā)病時(shí)間距離COVID-19發(fā)病的中位時(shí)間為3(1.5，5.0)d。根據(jù)COVID-19合并或未合并AKI分為AKI組和no AKI組，比較兩組臨床特點(diǎn)及血清學(xué)特征分析，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為COVID-19(診斷標(biāo)準(zhǔn)見病例定義)；(2)具有至少3次腎功能檢測(cè)結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)終末期腎臟病患者，無論是否行腎臟替代治療；(2)臨床資料不完整。本研究由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020010K)。

1.2病例定義 COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》〔6〕，病例按嚴(yán)重程度分為輕型、普通型、重型及危重型，上、下呼吸道標(biāo)本均經(jīng)貴州省疾病預(yù)防控制中心復(fù)核確認(rèn)。AKI定義及分級(jí)采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)：符合以下情況之一：48 h內(nèi)血肌酐(SCr)升高超過26.5 μmol/L(≥0.3 mg/dl)；SCr上升超過基線的1.5倍，確認(rèn)或推測(cè)為7 d內(nèi)發(fā)生；尿量<0.5 ml/(kg·h)，持續(xù)6 h以上〔7〕。

1.3統(tǒng)計(jì)分析 采用GraphPad和SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，篩選危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Meier生存分析評(píng)估累積生存率。多元Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估合并AKI對(duì)COVID-19患者預(yù)后不良的影響。

2 結(jié) 果

2.1AKI組和no AKI組臨床資料比較 兩組性別、病毒核酸檢測(cè)3次轉(zhuǎn)陰時(shí)間、糖尿病患病率、慢性肺部疾病患病率均無顯著差異(P>0.05)。與no AKI組相比，AKI年齡顯著較大(P<0.05)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及基礎(chǔ)SCr水平顯著更高(P<0.01)，基礎(chǔ)估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)水平明顯更低(P<0.01)。針對(duì)COVID-19患者出現(xiàn)AKI的相關(guān)危險(xiǎn)因素，單因素分析結(jié)果表明，年齡與AKI發(fā)生顯著相關(guān)(OR=8.1,95%CI1.55～42.36,P=0.004)。

表1 兩組臨床特點(diǎn)比較〔M(P25,P75〕

2.2預(yù)后影響因素分析 隨訪期間，119例患者中共有6例(5.0%)曾接受呼吸機(jī)輔助呼吸，其中4例(3.4%)在AKI發(fā)生后同時(shí)使用呼吸機(jī)和連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，1例(0.8%)同時(shí)使用呼吸機(jī)、CRRT及體外膜肺氧合(ECMO)治療。AKI組有3例患者在COVID-19發(fā)病后的6(4,8)d死亡，死亡原因均為多器官衰竭。Kaplan-Meier生存曲線顯示與非AKI患者比較，合并AKI的COVID-19患者的預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(χ2=10.441,P<0.001)。見圖1，表明AKI是COVID-19患者死亡的危險(xiǎn)因素。

圖1 AKI對(duì)COVID-19患者預(yù)后的影響

當(dāng)患者發(fā)生AKI后，接受CRRT(n=4)與未行CRRT比較，Scr水平〔(147.00±0.00)μmol/L vs (197.30±168.35)μmol/L〕與eGFR水平無明顯差異〔(41.62±0.00)ml/(min·1.73 m2)vs (45.97±31.73)ml/(min·1.73 m2)，P>0.05〕；但與死亡患者比較，存活的AKI患者Scr水平顯著較低〔(437.00±0.00)μmol/L vs (124.8±55.00)μmol/L〕，eGFR水平〔(11.39±0.00)ml/(min·1.73 m2)vs (53.53±23.20)ml/(min·1.73 m2)〕顯著更高(P<0.05)。

3 討 論

AKI是COVID-19的重要并發(fā)癥，與COVID-19患者的治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。AKI在COVID-19中的確切發(fā)生率尚不清楚，Chen等〔5〕發(fā)現(xiàn)99例COVID-19患者中有3例(3%)患者發(fā)生AKI；在Wang等〔8〕的報(bào)告中，AKI在COVID-19中的患病率為3.6%(5/138)；本研究病例中，AKI在COVID-19患者中患病率為6.7%(8/119)，明顯高于上述臨床研究及兩項(xiàng)較大樣本的研究〔9,10〕，這可能與不同地區(qū)疫情嚴(yán)重程度有關(guān)，也可能與本研究的樣本量較小有關(guān)，確切的AKI患病率有待最終疫情控制后進(jìn)一步的證實(shí)。本研究AKI病例的平均年齡為62歲，且年齡是AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Cheng等〔10〕的研究結(jié)果一致，年齡較大的COVID-19患者更易出現(xiàn)AKI。

hs-CRP是來自于機(jī)體受到炎性刺激后由肝細(xì)胞產(chǎn)生的非特異性急性時(shí)相蛋白質(zhì)，在疾病中能早期快速反映炎癥水平、判斷炎性反應(yīng)程度及抗炎治療效果，且兼具檢測(cè)方便和臨床應(yīng)用廣泛的優(yōu)點(diǎn)。已有研究證實(shí)COVID-19患者h(yuǎn)s-CRP升高與腎臟局部炎性反應(yīng)、腎小管上皮細(xì)胞損傷、腎間質(zhì)纖維化關(guān)系更為密切，可能是AKI的重要預(yù)測(cè)因子之一〔10～12〕。hs-CRP結(jié)果表明合并AKI時(shí)，COVID-19患者全身炎癥反應(yīng)更重，但其是否可作為預(yù)測(cè)因子之一，有待更大樣本量的研究驗(yàn)證。

目前COVID-19合并AKI的發(fā)病機(jī)制尚不明確，導(dǎo)致該病的SARS-CoV-2與2000年爆發(fā)的SARS-CoV具有79.5%的同源性〔13〕，兩種病毒被認(rèn)為作用于同樣的功能性受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)2，病毒通過直接與ACE2高親和力結(jié)合，導(dǎo)致表達(dá)ACE2的器官靶向性損傷〔13,14〕。ACE2的信使RNA(mRNA)和蛋白主要表達(dá)于肺、胃腸道、腎臟等組織，在腎組織中腎小管表達(dá)較高，腎小球系膜及內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)〔15,16〕。Cheng等〔10〕發(fā)現(xiàn)COVID-19患者中，195例(44%)出現(xiàn)蛋白尿，本研究中尿蛋白陽性患者有10例(8.4%)，且這些患者既往均無腎臟疾病病史，隨訪期內(nèi)連續(xù)監(jiān)測(cè)尿蛋白，有4例(3.3%)患者尿蛋白僅出現(xiàn)一次陽性后即全部轉(zhuǎn)陰，推測(cè)這部分患者表現(xiàn)出早期小便中高白蛋白的排泄，可能與病毒感染導(dǎo)致發(fā)熱及全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，當(dāng)體溫正常及炎癥反應(yīng)控制后，尿蛋白逐漸轉(zhuǎn)陰，蛋白尿陽性的比例進(jìn)一步降低。SARS-CoV-2是否通過與腎小管表達(dá)的ACE2廣泛結(jié)合導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)蛋白尿，腎臟是否作為SARS-CoV-2的靶器官參與AKI的發(fā)生，尚需通過腎臟病理或在患者小便標(biāo)本中找到病毒的PCR片段驗(yàn)證。囿于目前檢測(cè)試劑盒緊缺，本研究中COVID-19合并AKI的患者僅行呼吸道樣本檢測(cè)，未能完成小便的病毒核酸檢測(cè)，待病毒核酸及其特異性抗體的檢測(cè)推廣后進(jìn)一步研究合并AKI的發(fā)病機(jī)制。

本研究中4例(3.3%)患者接受了CRRT，其中3例(2.5%)患者死亡，而Chen等〔5〕的研究中有9例(9%)患者接受CRRT。需要進(jìn)行腎臟替代治療的COVID-19患者在兩組研究中存在一定差異，這可能是由于后者病情危重患者較多，有23例(23%)患者需要進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療〔5〕。本研究中AKI患者基礎(chǔ)SCr水平較非AKI患者升高，eGFR較非AKI患者下降。若對(duì)死亡或存活患者的SCr與eGFR變化情況進(jìn)行比較，同樣有明顯差異。SCr水平升高往往與eGFR下降有關(guān)，提示腎臟的儲(chǔ)備能力降低，最終導(dǎo)致疾病的預(yù)后不佳，這與一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果一致〔17〕。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)AKI是COVID-19患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于合并AKI的COVID-19患者，應(yīng)早期干預(yù)，積極治療。由于本研究樣本量相對(duì)較小，年齡較大的患者肌肉質(zhì)量、飲食等因素對(duì)Scr存在一定影響，可能導(dǎo)致結(jié)果發(fā)生偏倚，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。