吉西他濱、吡柔比星單獨(dú)或聯(lián)合用于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌PKRBT術(shù)后的效果

王勝利 李建 李博 王剛

(1蚌埠市第三人民醫(yī)院泌尿外科，安徽 蚌埠 233000；2蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科)

膀胱癌(BC)是泌尿科常見(jiàn)惡性腫瘤，經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查〔1〕，目前位居全部惡性腫瘤第9位，其中非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)占BC總數(shù)的70%，具有較高病發(fā)率、病死率〔2〕。經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子切除術(shù)(PKRBT)是NMIBC標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式，雖具有并發(fā)癥少、創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)便、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)，但由于NMIBC具有多中心發(fā)生特點(diǎn)，復(fù)發(fā)率較高，故學(xué)者常在術(shù)后配合膀胱灌注化療〔3〕。吉西他濱、吡柔比星均是目前常用的化療藥，其中吡柔比星是新型半合成蒽環(huán)類(lèi)藥物，通過(guò)膀胱灌洗技術(shù)能夠在膀胱腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮高濃度，使得藥液充分分布于靶組織，但后期副作用較高〔4〕；吉西他濱是新型化療藥，具有毒性反應(yīng)低、作用機(jī)制獨(dú)特、抗腫瘤譜廣等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)已大量用于癌變組織治療中〔5〕。目前雖有學(xué)者將吉西他濱、吡柔比星用于NMIBC術(shù)后患者中，但療效說(shuō)法不一，存在爭(zhēng)議性。本文旨在探討單獨(dú)使用吉西他濱、吡柔比星及聯(lián)合用藥在PKRBT中的效果。

1 資料與方法

1.1資料 前瞻性選取2017年1月至2021年4月蚌埠市第三人民醫(yī)院收治的67例NMIBC患者，男41例，女26例，平均年齡(70.86±1.76)歲，腫瘤直徑(1.74±0.32)cm；病理類(lèi)型：鱗癌4例、未分化癌13例、移行上皮癌50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合NMIBC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，年齡≥65歲；②腫瘤長(zhǎng)徑<3 cm；③接受PKRBT治療，且符合適應(yīng)證；④簽署書(shū)面同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①骨關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形者；②合并凝血功能障礙、出血性疾病者；③合并臟器功能不全者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，3組各項(xiàng)資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

1.2方法 膀胱灌注化療：PKRBT術(shù)后觀察導(dǎo)尿管中尿液性質(zhì)，無(wú)明顯血尿后24 h灌注一次膀胱，7 d后開(kāi)始維持性膀胱灌注治療。吉西他濱組：將50 mg鹽酸吡柔比星(H20045983；海正輝瑞制藥)融入50 ml葡萄糖注射液中，操作前2 h禁水，排空膀胱，注入藥液，夾閉導(dǎo)尿管，每隔5 min換1次體位，30 min后打開(kāi)管道閥門(mén)，將藥液排盡。吡柔比星組：將1.0 g鹽酸吉西他濱(H20030104；江蘇豪森藥業(yè))融入50 ml氯化鈉注射液中，操作方式與吉西他濱組相同，但每隔30 min更換1次體位，2 h后打開(kāi)閥門(mén)排盡藥液。聯(lián)合組先注入吉西他濱，后注入鹽酸吡柔比星，用法用量與吉西他濱組、吡柔比星組相同，術(shù)后前4 w，1次/w，術(shù)后第5周開(kāi)始，1次/月。

表1 3組一般資料比較

1.3觀察指標(biāo) ①比較3組腫瘤標(biāo)志物：使用美國(guó)公司BIO-BAD全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1；②比較生命質(zhì)量(QLQ-C30)量表評(píng)分，包括功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域、總體健康狀況，若生活質(zhì)量越好，分?jǐn)?shù)越高；③比較3組灌注期間不良反應(yīng)。

1.4療效判定〔7〕疾病緩解率=穩(wěn)定率+部分緩解率+完全緩解率。完全緩解：維持4 w靶病灶完全消失，腫瘤標(biāo)志物正常；部分緩解：治療后靶病灶最大直徑之和較治療前減少>50%，且維持28 d；疾病穩(wěn)定：靶病灶減少之和≥20%；進(jìn)展：減少之和<20%，甚至出現(xiàn)新病灶。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行方差分析、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.13組腫瘤標(biāo)志物比較 經(jīng)重復(fù)測(cè)量分析，3組CEA、sICAM-1、AFP主體內(nèi)效應(yīng)、主體間效應(yīng)比較均有顯著差異(P<0.05)。事后效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較，3組治療前腫瘤標(biāo)志物水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P>0.05)，聯(lián)合組治療后各時(shí)間段AFP、CEA、sICAM-1改善情況顯著優(yōu)于吉西他濱組、吡柔比星組(P<0.05)，且吡柔比星組改善情況顯著優(yōu)于吉西他濱組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組腫瘤標(biāo)志物及QLQ-C30量表評(píng)分比較

續(xù)表2 3組腫瘤標(biāo)志物及QLQ-C30量表評(píng)分比較

2.23組QLQ-C30評(píng)分比較 經(jīng)重復(fù)測(cè)量分析，3組QLQ-C30量表評(píng)分主體內(nèi)效應(yīng)、主體間效應(yīng)比較均有顯著差異(P<0.05)。事后效應(yīng)LSD-t成對(duì)比較，3組治療前QLQ-C30量表評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而聯(lián)合組治療后各時(shí)間段QLQ-C30量表評(píng)分較吉西他濱組、吡柔比星組更高，且吡柔比星組高于吉西他濱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.33組疾病改善率比較 3組治療后4 w、8 w、12 w疾病改善率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.970、4.680、5.891，P=0.032、0.031、0.015)，見(jiàn)表3，表4。

表3 3組疾病改善率比較〔n(%)〕

表4 3組疾病改善率廣義方程參數(shù)估計(jì)值

2.43組灌注期間不良反應(yīng)比較 吉西他濱組治療期間出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，血尿1例，發(fā)熱3例，膀胱黏膜損傷3例，不良反應(yīng)總率40.91%(9/22)；吡柔比星組治療期間出現(xiàn)膀胱黏膜損傷1例，感染1例，不良反應(yīng)總率8.70%(2/23)；聯(lián)合組出現(xiàn)發(fā)熱2例，血尿1例，感染3例，膀胱黏膜損傷4例，不良反應(yīng)總率45.45%(10/22)，所有患者不良反應(yīng)為2、3級(jí)，進(jìn)行對(duì)癥治療后已好轉(zhuǎn)出院。3組并發(fā)癥發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=8.453,P=0.004)；事后兩兩比較，吉西他濱組和吡柔比星組比較差異顯著(χ2=6.318,P=0.012)；吡柔比星組和聯(lián)合比較差異顯著(χ2=7.769,P=0.005)；吉西他濱組和聯(lián)合組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=0.093,P=0.761)。

3 討 論

BC發(fā)病率占據(jù)泌尿惡性腫瘤首位，經(jīng)研究統(tǒng)計(jì)〔8〕，BC中約有70%是NMIBC，誘發(fā)因素與吸煙、大面積接觸致癌物質(zhì)、發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)，早期可出現(xiàn)肉眼全程血尿、尿頻、尿急等癥狀，隨著病情惡化，可引發(fā)排尿困難〔9〕。PKRBT是目前治療NMIBC金標(biāo)準(zhǔn)，具有可重復(fù)操作、恢復(fù)快、創(chuàng)傷小等優(yōu)勢(shì)，雖能夠?qū)⒋蟛糠秩庋劭梢?jiàn)的腫瘤組織切除，但術(shù)后仍存在較高復(fù)發(fā)率，且復(fù)發(fā)機(jī)制尚未明確，可能與病灶種植、殘留有關(guān)，故需配合化療，降低日后復(fù)發(fā)率〔10〕。膀胱內(nèi)灌注治療是預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)的主要措施，最早是由Herring學(xué)者在1903年提出，能夠抑制腫瘤向惡性發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率，但近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的完善和進(jìn)步，臨床約有20余種藥物先后用于臨床〔11〕。

目前膀胱腔內(nèi)灌注常用藥物包括吡柔比星、羥喜樹(shù)堿、絲裂霉素C、卡介苗、吉西他濱等，最為理想的灌注藥物應(yīng)具備特異性殺傷作用，尤其是在膀胱癌細(xì)胞，促使藥物迅速作用于癌細(xì)胞，發(fā)揮全身吸收少、有效藥物濃度高、副作用性輕等特點(diǎn)〔12〕。本研究結(jié)果說(shuō)明本次選取的化療藥均可發(fā)揮一定作用性，其中吡柔比星是蒽環(huán)類(lèi)膀胱灌注藥，屬于一種細(xì)胞周期非特異性的抗腫瘤藥物，在G2期組織細(xì)胞分裂后，直接嵌入DNA雙鏈間，能夠促使腫瘤細(xì)胞死亡，抗腫瘤活性高，但副作用較高〔13〕。吉西他濱屬于新型胞嘧啶核苷衍生物，能夠在癌細(xì)胞內(nèi)迅速達(dá)到有效濃度，特異性殺傷腫瘤組織，局部毒副反應(yīng)輕〔14〕。但治療后聯(lián)合組CEA、sICAM-1、AFP改善情況優(yōu)于吉西他濱組、吡柔比星組，吡柔比星組優(yōu)于吉西他濱組，主要是因吉西他濱作為歐美國(guó)家術(shù)后首選膀胱灌洗藥，能夠被腫瘤細(xì)胞攝取后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磷酸化代謝產(chǎn)物，并結(jié)合DNA，抑制DNA復(fù)制，阻斷增殖細(xì)胞向S期過(guò)渡，有效阻止病情惡化，聯(lián)合吡柔比星，能夠發(fā)揮雙重細(xì)胞毒性作用，具有較高血漿清除率，抑制RNA分子合成，通過(guò)膀胱灌洗療法，能夠快速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮良好抗腫瘤作用，在靶組織局部迅速達(dá)到最高藥物濃度，有效殺傷癌細(xì)胞〔15，16〕。本研究結(jié)果還說(shuō)明聯(lián)合治療更好促使病情康復(fù)，提高術(shù)后生活質(zhì)量。吉西他濱作為新型藥物，具有毒性反應(yīng)低、抗腫瘤譜廣特點(diǎn)，能夠被磷酸化整合后進(jìn)入DNA和RNA，抑制細(xì)胞增殖，且滯留時(shí)間越長(zhǎng)，越好減少膀胱癌復(fù)發(fā)，但單方面運(yùn)用可因分子量大小不足，影響人體吸收，影響遠(yuǎn)期療效，故需聯(lián)合吡柔比星，從而提高抗腫瘤能力和惡性腫瘤細(xì)胞識(shí)別能力，更好抑制癌變因子轉(zhuǎn)移、復(fù)制、生長(zhǎng)，降低日后復(fù)發(fā)率〔17〕。但本研究結(jié)果中，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率最高，可能是兩種藥物聯(lián)合使用，可持續(xù)性刺激膀胱黏膜，造成黏膜炎癥，但經(jīng)過(guò)相應(yīng)對(duì)癥治療后，可好轉(zhuǎn)恢復(fù)。本研究仍有不足之處，首先樣本量較少，其次未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，因此關(guān)于其是否可作為術(shù)后輔助首選方案仍需通過(guò)日后進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上，吉西他濱、吡柔比星均可發(fā)揮一定抗腫瘤作用，但對(duì)于NMIBC術(shù)后患者而言，聯(lián)合治療近期療效更好，可促使病情轉(zhuǎn)歸，提高生活質(zhì)量。