早期應用替羅非班治療覺醒型腦卒中臨床療效

李艷玲 崔凡凡 張震東 王翠蘭 楊斌 石秋艷

(1華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000；2陽泉市第一人民醫院)

覺醒型腦卒中(WUS)通常是指入睡時完全正常或無新發腦卒中癥狀，醒后患者本人或被目擊者發現有神經功能缺損等腦卒中癥狀的急性腦梗死(AIS)，約占新發腦卒中的25%〔1，2〕；目前對于發病4.5 h內AIS患者行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)阿替普酶標準靜脈溶栓療法被證實具有顯著療效〔3〕。WUS患者常因發病時間無法準確知曉而錯失溶栓機會，雖近年來大量研究〔4～6〕證實，經多模影像學技術(即DWI-FLAIR失匹配)可以幫助臨床及早篩選適合溶栓治療WUS患者。但在實際臨床工作中，溶栓禁忌證眾多，并有研究〔7〕指出，根據影像學缺血半暗區范圍作為溶栓治療的依據，僅有30%WUS患者在溶栓時間窗內及時治療，加之由于絕大多數WUS患者因不能及時完成多模式影像學評估(隨著發病時間延長，DWI與FLAIR失匹配率逐漸減小〔8〕)與客觀條件及各方面等限制而常被排除在溶栓與血管內等再灌注治療之外，導致WUS患者真正從中獲益更少。臨床工作中發現，與AIS患者相比，WUS患者美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分可能更高，故而早期給予有效的抗血小板治療尤為重要。替羅非班可有效抑制血小板聚集及血栓形成，同時降低炎性反應及改善血管內皮功能〔9，10〕；已被研究證實可作為AIS、顱內動脈瘤等動脈粥樣硬化性心腦血管疾病血管內治療的輔助治療〔11〕。本研究回顧性分析替羅非班在WUS患者早期應用的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年1月至2019年12月華北理工大學附屬醫院神經內科收治的WUS患者78例，結合臨床體征及相關影像學結果確診，參考2018年急性缺血性腦卒中的診斷標準〔12〕(發病時間<3 d)。排除標準：經磁共振檢查不符合DWI/FLAIR失匹配原則或放棄溶栓及血管內介入治療、合并嚴重出血性腦血管疾病者、腦卒中樣發作疾病、嚴重心肺及肝腎功能障礙者，造影劑過敏者及治療過程里中斷治療或資料不全者。所有患者被告知并簽署知情權同意書，研究已通過醫院倫理會審核批準。采取隨機數字表法分為觀察組和對照組各39例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料對比〔n(%),n=39〕

1.2治療方法 對照組給予基于指南標準〔12〕下的常規治療，包括抗栓治療〔拜阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司生產，藥品規格100 mg/片，國藥準字：H20050059)，100 mg/次，1次/晚〕，降脂固斑，改善側支循環、腦保護及對癥等治療。觀察組基于對照組基礎上首先給予替羅非班注射液(山東新時代藥業有限公司生產，規格12.5 mg/支，國藥準字：H20090227)以0.4 μg/(kg·min)首推30 min，繼而以0.1 μg/(kg·min)持續靜滴1～2 d，以后序貫阿司匹林腸溶片聯合治療，隨后兩組均輔以規范的二級預防及康復訓練。

1.3觀察指標 ①參考NIHSS量表評估兩組治療前及治療后14 d、30 d、90 d神經功能缺損程度；并于3個月時進行改良Rankin量表(mRS)評估預后；臨床療效參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》〔13〕予以判定。②完善治療前后血小板聚集功能(MAR)及相關血清學指標〔超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白蛋白(ALB)、纖維蛋白原(Fib)〕變化情況，并統計兩組不良反應情況。

1.4統計學方法 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗、重復測量方差分析、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組NIHSS、mRS評分比較 治療前及治療后14 d、30 d、90 d NIHSS比較的重復測量方差分析結果為：①時間主效應具有統計學意義(F時間主效應=264.312，均P<0.01)，兩組NIHSS評分隨時間而變化；②時間和組別的交互作用具有統計學意義(F時間組別交互效應=13.406，均P<0.01)，時間因素因兩組治療方案有差別；③組別因素有統計學差異(F組別因素=5.124，均P<0.01)；即觀察組神經功能缺損改善情況明顯優于對照組(P<0.01)。治療后90 d，觀察組預后良好率與對照組存在明顯差異(χ2=8.667,P=0.003)。見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS、mRS評分比較(分,

2.2兩組治療前后MAR與相關血清學指標比較 治療前，兩組MAR〔包括花生四烯酸(AA)及二磷酸腺苷(ADP)途徑〕比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2 d、14 d兩組MAR均較治療前明顯下降(P<0.05)，僅治療后2 d觀察組MAR明顯低于對照組(P<0.05)。治療前兩組相關血清學指標比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后14 d，兩組血清 hs-CRP、ALB、Fib均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組改善情況均明顯優于對照組(P<0.05)。見表3、表4。

2.3兩組臨床療效比較 觀察組總有效率(84.62%；顯效16例，有效17例，無效6例)與對照組(51.28%；顯效5例，有效15例，無效19例)相比有統計學差異(χ2=9.949，P=0.002)。

2.4兩組不良反應比較 兩組均未發生嚴重的出血不良事件，觀察組出血事件總數(3例)多于對照組(1例)，但無統計學差異(χ2=1.054,P=0.305)，且未對實驗結果造成影響；觀察組(4例)與對照組總的不良反應事件(3例)差異無統計學意義(χ2=0.157，P=0.692)。

表3 兩組不同治療途徑MAR比較

表4 兩組血清學指標比較

3 討 論

WUS作為一種特殊類型的AIS，臨床上并不少見，Moradiya等〔14〕對來自36個國家467家醫院的AIS患者的統計分析發現，覺醒后比例為29.6%(5 152/17 398)；目前國內報道中納入WUS樣本量最大的回顧性分析顯示〔15〕，WUS在AIS中約占24.5%(103/420)。迄今為止，發病3 h內rt-PA標準靜脈溶栓療法是唯一被嚴格臨床科學實驗證實具有顯著療效并被批準用于臨床AIS治療的藥物治療方案；3.0～4.5 h標準靜脈溶栓療法給予強烈推薦〔3〕，可見溶栓治療對于時間窗有著嚴格限制，據統計，發達國家AIS的靜脈溶栓率不足10%〔16〕，但Costa等〔17〕曾指出，WUS靜脈溶栓率只有3.5%。我國甚至可能更低。WUS因其發病時間不確定性，大部分患者被排除在靜脈溶栓及血管內外科治療外。

腦動脈粥樣硬化(AS)致使血管狹窄，在此基礎上斑塊破裂或潰瘍可導致急性血栓事件，因此治療AIS的關鍵是阻止血栓進一步形成〔18〕，故而阿司匹林因其抗栓作用被指南〔12〕推薦作為腦卒中急性期及二級預防的基礎用藥。Kim等〔19〕曾對2 289例AIS患者進行回顧性分析，結果發現WUS患者初期NIHSS評分更高，且早期功能恢復較差，這可能是由于WUS 的發病機制尚不完全清楚所致，部分學者曾指出〔20〕睡眠時副交感神經和交感神經張力交替升高可導致心輸出量瞬時減少，引起血流動力學紊亂，炎癥介質過表達，夜間血小板聚集性、凝血因子、 纖溶活性、血黏度增加，血管內皮細胞功能障礙及陣發性心房顫動等，從而導致腦組織缺血缺氧甚至血管閉塞引起AIS。血栓形成過程中血小板黏附、聚集與釋放幾乎同時發生，血小板聚集需要糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa復合物中鈣離子依賴的構象變化，Fib作為關鍵配體，此過程均被認為是血小板聚集的最終共同路徑，因此給予安全有效抗血小板藥物是防止AIS早期進展的重要措施〔21，22〕；而血小板聚集功能檢測，即MAR可作為抗血小板藥物療效評估〔9〕。替羅非班作為一類血小板膜蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(GPI)，可在給藥后快速降低Fib、GP Ⅱb/Ⅲa受體之間結合能力，通過強效抗血小板作用抑制血小板聚集、干擾血栓形成、阻礙血栓生長與擴散及微血栓脫落〔10〕，越來越多的指南〔11，23，24〕提出并支持替羅非班可作為AIS、顱內動脈瘤等AS性心腦血管疾病血管內治療的輔助治療手段。本研究結果與國內一些學者〔9，25〕研究結果相似；提示早期應用替羅非班能有效抑制血小板聚集，降低WUS進展風險。炎癥反應貫穿AIS發生發展及演變全過程〔26〕，hs-CRP作為易損斑塊炎性反應的標志，反映心腦血管炎性反應活躍度及其組織損傷程度，推動AS形成〔27〕，作為WUS獨立致病危險因素，在其發生發展中亦可監測病情變化、評價預后〔28〕。ALB作為一種非急性時相蛋白，與血液黏稠等相關，而其水平顯著增加可能提示WUS血液黏稠度較高，從而引起血流動力學變化及腦血流量減少，進而誘發WUS〔1〕。本研究結果提示早期應用替羅非班可有效降低機體炎性反應、改善血管內皮功能。同時替羅非班還具有起效快、半衰期短等優點，有研究〔29，30〕指出，AIS患者早期應用替羅非班治療安全有效，且癥狀性顱內出血事件發生率與口服阿司匹林無顯著性差異，與本研究結果一致。

綜上，早期應用替羅非班治療WUS臨床療效顯著，可通過有效抑制血小板聚集、阻礙血栓形成，降低炎性因子水平及改善機體高凝狀態等，進而促進神經功能的恢復，改善遠期預后；且實驗過程中患者未出現明顯不良反應，對臨床具有指導意義。但由于本研究是單中心回顧性研究，且樣本量有限，仍需要多中心大樣本前瞻性研究支持。