60歲以上急性腦卒中患者血小板體積和5-羥色胺水平與預后的關系

王紅 劉潔瓊 段麗娟 高陽 董愛勤

(滄州市中心醫院神經內三科，河北 滄州 061000)

急性腦卒中(AIS)已成為世界范圍內致死和殘疾的主要原因之一。盡管通過重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)阿替普酶的及時治療已大大改善了部分AIS患者的臨床療效〔1〕，但通過靜脈溶栓(IVT)進行rt-PA的治療效果仍然不同〔2〕。因此，在入院時識別一種容易獲得且成本低廉的預后生物標志物對于調整功能恢復的治療策略具有重要價值。腦卒中最主要的危險因素是動脈粥樣硬化與高血壓性細小動脈硬化，會導致腦梗死和腦出血的發生〔3〕。血小板是頸動脈粥樣硬化的病理基礎，而平均血小板體積(MPV)是反映血小板活化和功能的重要指標〔4，5〕。MPV與多種心血管疾病或危險因素密切相關。雖然已有研究證實較高的MPV水平是腦卒中發生的有效預測指標〔6〕，但AIS患者MPV升高與預后之間的關系仍存在爭議〔7～10〕。5-羥色胺(5-HT)是一種經典的神經遞質和血管活性胺，參與各種行為和生理狀態的信號傳遞，包括食欲、睡眠、情緒和疼痛〔11〕。研究發現5-HT水平具有啟動血小板活化，誘導血小板聚集的作用〔12〕。目前，關于AIS患者MPV與5-HT表達及其預后價值尚無明顯報道。本研究旨在探討AIS患者血清中MPV與5-HT的表達及其預測價值。

1 對象與方法

1.1研究對象 回顧性收集了2016～2020年在滄州市中心醫院接受治療的AIS患者的信息。納入標準：①患者均經頭顱斷層攝影或磁共振成像(CT/MRI)證實為AIS患者〔13〕；②在發病后1 w內入院；③均為首次發病；④符合AIS患者靜脈注射阿替普酶的入選標準，并在癥狀出現后4.5 h內接受靜脈注射(注冊證號S20110051，德國勃林格殷格翰公司，0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg)；首先將總劑量的10%在溶栓后1 min內靜脈推注，剩余90%總劑量則在59 min內靜脈滴注，總用藥時間為1 h；⑤美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)基線評分<25分。排除標準：①既往腦疾病，包括顱內動脈瘤或動靜脈畸形；腦手術或出血性腦卒中；最近3個月內腦卒中；②既往嚴重疾病：癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征、嚴重心臟病、癡呆、肝衰竭、肝硬化、門脈高壓和活動性肝炎等肝病、急性或慢性嚴重腎損害；③有心肌梗死病史的患者或有嚴重心臟病病史的患者；④正在服用降脂藥物和維生素制劑；⑤其他慢性消耗性疾病、近期感染史和手術創傷史；⑥失去隨訪的患者；⑦檢測結果缺失的患者。42例受試者符合本研究條件，患者年齡(70.71±6.68)歲，男20例(47.62%)，NIHSS評分(15.22±4.35)分，高血壓4例(9.75%)，糖尿病3例(7.31%)。研究方案經醫院倫理委員會審查批準，并獲得患者及其家屬的知情同意。

1.2MPV和5-HT的測定 對于所有納入的受試者，在使用抗血小板藥物之前采集3 ml空腹靜脈血，放置在預冷乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，并在2 h內提交檢查。使用Sysmex XN-3000全自動血細胞分析儀測量MPV。采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測量5-HT水平。

1.3AIS患者評估 采用NIHSS評分對AIS患者的康復情況進行評估和量化：滿分為42分，包括0分：正常；1～4分：輕度腦卒中；5～15分：中度腦卒中；16～20分：中重度腦卒中；21～42分：重度腦卒中。在溶栓治療后3個月，另外兩名不了解臨床信息的資深神經科醫師通過電話或門診隨訪評估患者的功能預后。根據改良Rankin量表(mRS)評估患者的功能預后，并根據患者的預后進行分組。mRS評分范圍為0～6分。mRS評分≤2分為預后良好組，mRS評分>2分為預后不良組，分析影響AIS患者預后的因素〔1〕。

1.4統計學分析 使用GraphPad Prism7.0對數據進行獨立樣本t檢驗、單因素方差分析、Pearson相關分析。通過受試者工作特征(ROC)曲線和計算曲線下面積(AUC)來評價MPV、5-HT對不良預后的預測能力。

2 結 果

2.1治療前后血清中MPV和5-HT水平 AIS患者經靜脈注射rt-PA治療后，NIHSS評分、mRS評分及血清中MPV和5-HT水平均降低，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。MPV水平與NIHSS評分(r=0.472 9，P=0.001 6)和mRS評分均呈正相關(r=0.637 3，P<0.001)。5-HT與NIHSS評分(r=0.379 8，P=0.013 1)、mRS評分(r=0.488 6，P=0.001 0)、MPV均呈正相關(r=0.512 7，P=0.000 5)。見圖1。

2.2預后良好組和預后不良組臨床指標分析 兩組年齡、NIHSS、mRS評分、血清中MPV和5-HT水平存在顯著差異(P<0.01，P<0.001)。見表2。

表1 AIS患者rt-PA治療前后臨床參數比較

圖1 急性腦卒中患者治療后MPV、NIHSS評分、mRS評分和5-HT水平之間的相關性

表2 預后良好組和預后不良組臨床指標比較

2.3MPV和5-HT預測AIS預后不良的ROC曲線分析 MPV預測AIS預后不良的AUC為0.921(95%CI：0.824～1.016，P<0.001)，說明MPV對AIS具有預后有較好的預測能力。計算截止值并選擇12.08 fl作為臨界值。MPV≥12.08 fl時，MPV預測不良預后的敏感性為80.00%，特異性為100.00%。5-HT的AUC和臨界值分別為0.793(95%CI：0.656～0.923，P=0.001 2)和136 μg/L,敏感性為60.00%，特異性為80.88%。見圖2。

圖2 MPV和5-HT的預測AIS預后不良ROC曲線

3 討 論

動脈粥樣硬化是導致腦卒中的一個非常重要的危險因素〔3〕。血小板一直被認為是動脈粥樣硬化的病理基礎，可以說是動脈粥樣硬化的促進劑和誘導劑〔14～16〕。MPV與冠狀動脈疾病的程度呈正相關〔17〕。它對經皮冠狀動脈介入治療的預后也有預測價值〔18〕，表明MPV可能成為心腦血管疾病發生和預后的重要預測因子。其機制可能是MPV越大，血小板與腎上腺素和二磷酸腺苷(ADP)等血小板活化劑的結合速度越快，產生更多的凝固劑和血管活性因子，因此止血時間更短，更容易導致栓塞事件〔19〕。本研究表明，AIS患者血清MPV水平經靜脈溶栓進行rt-PA的治療后有所下降，表明高MPV水平與AIS的發生發展密切相關。分析可能的原因為：(1)MPV較大的血小板含有更多的血栓素A2，表達更多的糖蛋白受體，如Ⅲa和Ⅱb受體，并具有更強的趨化性、黏附和聚集功能。此外，較大的血小板體積可以釋放更多的活性因子，它們可以加重血管內皮細胞損傷和炎癥，從而促進動脈粥樣硬化和血栓形成的進展〔20〕。(2)MPV較大的患者通常患有高血壓、糖尿病等疾病。這些因素的協同會導致血管內皮細胞損傷，導致白細胞介素和其他細胞因子分泌增加，進而刺激骨髓造血細胞產生更多血小板，使血小板變大。從而進一步促進血栓形成和缺血事件〔21〕。(3)MPV增大反映了骨髓巨核細胞增殖活動亢進，血小板裝換率增快、功能亢進、MPV增大，內含α顆粒，導致顆粒增多，黏附、聚集功能增強。因此可認為MPV增大可能是腦梗死的危險因素〔22〕。

5-HT調節情緒和睡眠，而刺激5-HT活性的藥物通常用于治療焦慮和抑郁〔23，24〕；腦卒中病變積累可影響5-HT神經通路，導致5-HT遞質水平降低而引起抑郁，臨床上使用5-HT再攝取抑制劑(SSRI)可緩解卒中后抑郁(PSD)的癥狀〔25〕。5-HT促進血管平滑肌細胞的收縮、增生遷移；參與血壓的調節；活化血小板，誘導血小板的聚集；參與中樞神經系統的神經傳遞，與其他神經遞質一起，參與行為活動、情緒等調節〔12〕。本研究中，經治療后患者血清中5-HT水平也呈現下降趨勢；MPV和5-HT是接受溶栓治療的AIS患者3個月不良臨床結局的獨立預測因子。ROC曲線分析說明MPV和5-HT對AIS患者的早期診斷具有一定的價值。

本研究樣本量較小，這可能在一定程度上影響結果。因此，有必要進一步進行大規模的、對照的、前瞻性的研究來確定MPV、5-HT的預后作用。

綜上所述，60歲以上的老年AIS患者rt-PA治療后MPV、5-HT的表達與不良臨床預后相關。MPV、5-HT的檢測有助于對患者的預后做出初步準確的預測。