ATXN8異常擴增引起雙側肥大性下橄欖核變性1例報告

鮑漢中， 蘭 瑞， 王保奇， 鄒旭歡， 史 倩， 齊桃桃， 劉露露

肥大性下橄欖核變性(hypertrophic olivary degeneration,HOD)是一種較為少見的下橄欖核神經元變性，是由于小腦齒狀核、中腦紅核和延髓橄欖核神經通路受損后的遲發性病理學改變。雙側HOD較單側HOD少見，而據我們所知ATXN8異常擴增引起的雙側肥大性下橄欖核變性目前中英文文獻中尚未見報道。我院2021年收治1例ATXN8異常擴增引起的雙側肥大性下橄欖核變性患者，報道如下。

1 病例簡介

患者，男性，47歲，因“左下肢近端不適，行走不穩9 y，加重4個月”于2021年1月12日入住我院腦病科病區。9 y前飲酒后出現下肢無力，行走不穩，寫字時頭部不自主晃動，未診療，于2013年2月、2018年8月、2019年8月先后就診于鄭州某院，診斷為：脊髓亞急性聯合變性。4 m前與家人生氣后行走不穩，且夜間加重，言語笨拙，含糊，入院癥見：嗜睡，行走不穩，言語笨拙，含糊，飲水嗆咳，共濟失調。既往因甲狀腺結節行甲狀腺部分切除術7 y，間斷口服左甲狀腺素片 50 μg qd，3 y前患焦慮癥，口服藥物不詳，否認“高血壓、糖尿病、腦梗死、腦出血”病史。

神經系統體檢：意識內容無障礙，計算力、記憶力、理解力、定向力正常，言語笨拙，含糊，飲水嗆咳，腭肌陣攣，雙側咽反射消失，闊基底步態，不能獨自站立或行走，右下肢肌張力增高、輕癱試驗陽性，雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗欠穩準，右側輪替試驗欠靈活，閉目難立征陽性，閉目后立即摔倒。右上肢、雙下肢兩點辨別覺減退，右下肢圖形覺減退，深反射消失，未引出腱反射，雙側奧本海姆征弱陽性，巴氏征、查多克征陰性，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：頸椎平掃：延髓上部下橄欖核水平，延髓中前部分形態增大，提示雙側橄欖核體積增大，呈高信號改變，可見小腦萎縮(見圖1)。頭部增強MRI：腦實質內未見明顯異常強化灶。彌散張量成像未見明顯異常。血脂：甘油三酯2.24 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.99 mmol/L。血糖、糖化血紅蛋白、血清同型半胱氨酸測定、腦脊液常規、腦脊液生化、腦脊液革蘭+抗酸+墨汁染色、腦脊液病毒檢測、腦脊液培養未見明顯異常，血清及腦脊液中樞神經系統脫髓鞘陰性，寡克隆區帶正常。隨后進行毛細管電泳提示受檢者ATXN8的CAG重復單元數目為(28，>111)，可見明顯擴增(見圖2)。

治療：給予以改善循環和腦代謝功能、營養神經、針灸治療，患者行走不穩、構音不清、飲水嗆咳、共濟失調較前略有改善。

2 討 論

HOD是特殊的跨神經突觸變性，繼發于小腦齒狀核、中腦紅核和延髓橄欖核(Guillain-Mollaret三角，GMT)內的下橄欖傳入纖維的損傷。病理上可見橄欖核神經微絲增殖及粗面內質網囊泡大量形成，導致胞質空泡樣變性和星型膠質細胞呈顯著的增生[1]。發生于中腦、腦橋被蓋部、小腦上腳以及小腦的病變，可造成GMT破壞，進而上運動神經元對下橄欖核神經元的抑制減弱或消失，而出現異常活動，進而造成HOD發生。同側的HOD常由中央被蓋束或紅核的病變引起，對側的HOD常繼發于小腦上角或者齒狀核的病變，而雙側HOD常發生于病變位于結膜臂或累及雙側中央被蓋束或者小腦上腳時[2]。HOD多繼發于腦梗死、中毒、創傷或手術、腫瘤、血管畸形或腦出血等，罕見的原發疾病如視神經脊髓炎、Wilson病也可導致HOD[3]。此外文獻報道基因突變亦可導致HOD，如SURF1、POLG基因可導致線粒體功能紊亂導致HOD發生[4]。

HOD的臨床特點主要為：GMT三角上的原發病變、特征性遲發性癥狀、MRI提示下橄欖核增大和T2WI序列上高信號。HOD經典臨床表現是腭震顫(Palatal tremor，PT)、眼肌陣攣和眼球震顫，以及齒狀核震顫，亦有少見的痙攣性斜頸癥狀的報道[3,5]。PT是典型的、節律性的1～3 Hz腭收縮，通常在刺激到GMT后10～11個月內發生[3]。PT被認為是HOD的標志癥狀，但并非所有的HOD患者都表現出來。本例患者神經系統檢查可見腭肌陣攣、眼球震顫、闊基底步態、共濟失調等，均為HOD典型表現。下橄欖核增大、T2WI序列高信號是HOD的MRI主要表現。有報道總結了HOD下橄欖MRI表現的時間變化規律：(1)T2加權像和質子像在原發病灶1個月后信號增高；(2)6個月后下橄欖核體積增大，并T2加權像和質子像上高信號；(3)下橄欖核體積增大在3～4 y后緩解，仍可見T2加權像和質子像上高信號[1]。在結合HOD典型癥狀的情況下，應盡早行頭部MRI及DTT、DTI等檢查，最近大量研究表明，DTI可以證明和量化HOD患者對GMT的破壞[6]。

脊髓小腦共濟失調8型(SCA8)是一種常染色體顯性遺傳神經退行性疾病，是世界范圍內相對罕見的SCA亞型，約占全世界常染色體顯性遺傳性共濟失調的2%～5%，亞洲人種較少見。它由雙向表達的兩個重疊基因ATXN8OS和ATXN8的重復CTA/CTG擴增引起[7]，常選擇性累及某一區域的神經元，往往是對稱性改變，主要累及小腦、腦干和脊髓，但也可能涉及神經系統其他部位。SCA8多于成年發病，主要臨床表現為緩慢進行性共濟失調、步態共濟失調、構音障礙和眼球震顫等[8,9]，具有很高的臨床特異性，部分患者表現出認知或精神功能障礙[10～13]。SCA8患者的頭部MRI通常顯示蚓部和小腦半球萎縮[14]。

文獻檢索發現，SCA8引起雙側HOD尚未見相關報道。根據患者的病史、臨床表現與SCA8特點相符，MRI提示下橄欖核顯著肥大，FLAIR及T2WI序列提示高信號，為典型的HOD核磁表現，同時可見小腦萎縮。進一步行遺傳病基因毛細管電泳檢測，將患者的片段與已知重復數的標準DNA片段進行對照，電泳后分析數據，發現患者ATXN8的CAG重復單元數目為28和>111，可見明顯擴增(見圖2)。考慮為ATXN8的CAG異常擴增引起的雙側肥大性下橄欖核變性。文獻報道，SCA8患者腦解剖結果顯示，浦肯野細胞變性伴纖維堆積，下橄欖核和黑質神經元變性。神經病理學上，浦肯野細胞、下橄欖核、黑質神經元變性和中腦導水管周圍膠質增生明顯，而神經元的丟失會對橄欖核、基底節、小腦產生不同程度的影響[15]。我們考慮是SCA8患者可能因小腦浦肯野細胞及下橄欖核神經元的變性，造成了GMT三角的神經通路受損，進而引起HOD。

本例報道的ATXN8異常擴增引起雙側肥大性下橄欖核變性，為我們更好的了解SCA8的病理發展過程提供了獨特的影像資料。在臨床工作中注意識別和加深對該病的認識。遺憾的是因為患者家庭經濟原因，未能行家系檢測。我們將繼續隨訪該例患者以觀察疾病的進展。