腦小血管病與復發性缺血性卒中的相關性

楊曉雨， 王 瑤， 蘇 宸綜述， 趙仁亮審校

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指各種病因影響腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]。其主要影像學特征包括近期皮質下小梗死(recent small subcortical infarct，RSSI)、推測為血管源性的腔隙、推測為血管源性的腦白質高信號(white matter hyperintensity，WMH)、血管周圍間隙(perivascular space，PVS)、腦微出血(cerebral microbleed，CMB)和腦萎縮[2]。CSVD的重要的危險因素包括高血壓、年齡、吸煙、糖尿病以及高脂血癥等[1]。眾所周知，腦卒中具有高復發率的特點，復發性卒中占所有卒中的20%。與首次卒中相比，復發性卒中更容易導致功能殘疾和死亡。抗血栓治療可預防缺血性卒中復發[3]，但是最新的中國腦小血管病診治專家共識認為抗血小板藥物在重度WMH和大量CMB患者中應慎用[1]。因此探討復發性缺血性卒中和CSVD之間的相關性不僅有助于深入理解卒中復發機制，而且對指導制定卒中二級預防策略，尤其在抗血栓治療時平衡風險與獲益具有重要臨床意義。本文就腦小血管病及其總體負擔與復發性缺血性卒中相關性予以綜述。

1 CSVD單一影像學表現與復發性缺血性卒中

1.1 WMH與復發性缺血性卒中的相關性 白質病變是人類衰老過程中普遍存在的影像學特征，也被認為是起源于血管的腦白質高信號(WMH)[2]。正常人群WMH患病率為39%～90%，在缺血性卒中患者中則更常見。目前應用Fazekas量表評估WMH嚴重程度，Fazekas量表將白質分為腦室旁 WMH(PWMH)和深部WMH(DWMH)。研究表明，WMH與認知障礙、癡呆等精神障礙、功能障礙以及卒中復發和死亡相關[4]。近期Park等[5]回顧性研究了缺血性卒中患者WMH與復發血管事件的關系，發現重度WMH(Fazekas≥3分)顯著增加缺血性卒中復發風險。這一結論在Ryu等[6]進行的一項回顧性研究中得到證實，該研究發現在缺血性卒中患者中，雖然WMH與卒中復發風險相關性弱于未來再發出血性卒中風險，但是復發缺血性卒中的絕對發生率較高。Park等[7]發現合并既往腦出血史的非心源性缺血性卒中患者復發缺血性卒中的風險隨著WMH嚴重程度的增加而增加；在重度WMH中，合并既往腦出血病史可增加缺血性卒中復發風險。不同部位的WMH與復發缺血性卒中的相關性可能不同，Liu等[8]在WMH對急性卒中患者靜脈溶栓預后的影響研究中發現：PWMH患者卒中復發風險高于DWMH，提出PWMH是急性缺血性卒中患者卒中復發的獨立預測因素。綜上所述，WMH與復發性缺血性卒中存在相關性，WMH程度越高，復發卒中的風險似乎越大[5～7]。

1.2 微出血與復發卒中的相關性 微出血是腦小血管病變主要MRI標記物之一。中國腦小血管病專家共識認為，CMB所導致的臨床癥狀與其數量、位置密切相關[1]。薈萃分析表明，CMB數量越多，復發缺血性卒中和再發出血性卒中的風險越大，無論CMB數量多少，復發缺血性卒中的絕對發生率超過再發出血性卒中[9]。Thijs等[10]研究顯示單純腦葉CMB或混合型CMB(腦葉合并深部)顯著增加缺血性卒中復發風險，可作為卒中復發的獨立預測因素，而深部CMB與復發性缺血性卒中之間缺乏這種相關性。新近Shoamanesh等[11]研究發現，在不明原因型卒中患者中，單純的腦葉CMB復發缺血性卒中的風險最大。Imaizumi等[12]研究表明，在腔梗患者中，混合型CMB患者的卒中復發率高于單純深部CMB患者，而單純腦葉CMB與卒中復發的相關性較弱；在大動脈硬化型腦梗死患者中，混合型CMB的卒中復發率低于腦葉CMB，提示不同部位的CMB對不同TOAST分型卒中復發的影響可能不同。Wilson等[13]更深入的研究證實CMB與復發缺血性卒中存在相關性，而且無論CMB負荷大小和分布(即混合、深度或腦葉)狀況，也無論接受的抗血栓治療(口服抗凝劑或抗血小板治療)情況，復發缺血性卒中的絕對風險始終顯著高于未來出血性卒中風險。因此，對伴CMB的缺血性卒中患者來說，合理的選擇抗血栓治療顯得尤其重要。綜上所述，CMB與復發缺血性卒中存在一定相關性，且CMB的部位與TOAST亞型相關。

1.3 擴大的血管周圍間隙與復發性缺血性卒中 血管周圍間隙擴大是腦小血管病的一種MR影像表現，多分布于基底神經節(BG)和半卵圓中心(CS)。EPVS在缺血性卒中患者中普遍存在，尤其是CS-EPVS。迄今研究表明EPVS與卒中后功能殘疾、認知減退、卒中復發有關。Yang等[14]研究發現BG-PVS嚴重程度越大，缺血性卒中的預后越差，提示BG-PVS是卒中后不良結局、卒中進展的危險因素。Lau等[15]進行了兩項前瞻性研究以探討BG-PVS、CS-PVS二者的臨床和影像學相關性、種族差異以及對卒中和死亡的預后影響，根據PVS數目將PVS分為3組：<11組、11～20組和>20組，結果發現當BG-PVS大于20時，其卒中復發風險比<11BG-PVSs增加1.8倍，提出BG-PVS與復發缺血性卒中存在相關性。雖然BG-PVS與CS-PVS危險因素相似，但是CS-PVS與復發性缺血性卒中無顯著相關性。近期國內一項回顧性研究也得出相同的結論即BG-PVS與復發性缺血性卒中存在相關性，提出中-重度BG-PVS是復發缺血性卒中的獨立危險因素[16]。總之，不同位置的EPVS與復發性缺血性卒中的關系不同，BG-PVS與卒中復發相關，可作為卒中復發的預測因素之一。

1.4 腔隙、腔隙性梗死與復發性缺血性卒中 腔隙一般是皮質下梗死的壞死組織被清除后殘留于腦組織內的小腔洞，部分表現為與既往相對應的卒中癥狀[1]。早在2003年，Arauz等[17]探索了單一腔隙和多發腔隙與卒中復發的關系，發現單一腔隙和多發腔隙患者卒中復發率不同，提出多發腔隙可能是卒中高復發率的預測指標。2009年Mok等[18]對納入的中國腔隙性梗死患者進行了長達5 y的隨訪研究，結果發現無癥狀腔隙可增加缺血性卒中復發風險，提出無癥狀腔隙可預測卒中復發。新近Nam等[19]在異常神經影像學與卒中長期復發風險的臨床相關性研究中也證實了腔隙在預測卒中長期復發方面具有重要意義。

腔隙性梗死最常見的部位是殼核和蒼白球，其次是腦橋、丘腦、尾狀核、內囊和放射冠。關于腔隙性梗死與復發缺血性卒中是否存在相關性的研究較多。Yamamoto等[20]在晨峰和夜間血壓強烈預測卒中后認知障礙研究中提出多發腔隙性梗死與卒中復發的相關性強于單一腔隙性梗死。Imaizumi等[12]研究表明既往無癥狀腔隙性梗死病史顯著增加腔梗患者卒中復發風險。最新Kwan等[21]研究提示腔梗后的認知障礙和卒中復發存在相關性，這可能是因為腔梗后以記憶為主的認知障礙患者由于記憶問題，對腦卒中預防藥物的依從性較低，導致卒中復發的風險增加，也可能與患者本身微小血管病進展有關[21]。綜上所述，腔隙、腔隙性梗死與復發缺血性卒中存在相關性。

2 CSVD總體負擔與復發性缺血性卒中

CSVD單一的MRI特征更有可能同時存在，而不是單獨存在，比如WMH、腔隙常合并有EPVS等[22]。因此，僅通過單一MRI診斷CSVD，其特異性較低，多個MRI則能極大地提高診斷特異性。Staals等[23]提出了全面評價CSVD影像學總負擔的評分表，是目前常用的CSVD評分表之一。CSVD評分越高，CSVD的嚴重程度越大。CSVD總體負擔在預測腦血管病患者功能結局方面可能優于單個MRI特征。目前關于CSVD總體負擔與復發性缺血性卒中的相關性研究較多。 Nam等[24]在腦小血管病與大動脈粥樣硬化型缺血性卒中患者卒中復發的回顧性研究中表明：無論卒中的復發機制如何，CSVD與大動脈粥樣硬化型患者卒中復發存在劑量-反應性關系即隨著CSVD成分(WMH、CMB、腔隙)越多，其CSVD的負擔越大，卒中復發的風險越高[24]，但是該研究未系統評估CSVD影像學表現。Lau等[25]進行了兩項大型前瞻性研究，一項研究主要針對白種人TIA/缺血性卒中患者；另一項主要針對中國缺血性卒中患者，通過Staals評分[23]來評估CSVD總體負擔，結果發現總CSVD評分與復發性缺血性卒中存在相關性，即CSVD總體負擔越高，卒中復發的風險越大，提出CSVD總體負擔可預測TIA/缺血性卒中后卒中復發。盡管有些研究認為CSVD總體負擔與復發性缺血性卒中無關，但是這些研究存在選擇偏倚及樣本量較少等局限性，且無法排除其他潛在混雜因素(比如頸內動脈粥樣硬化性狹窄)的影響，因此這些結果的準確性尚待證實[26～28]。綜上表明，CSVD總體負擔與復發性缺血性卒中的發生與預后存在相關性。

3 CSVD與復發缺血性卒中的相關機制

CSVD與復發性缺血性卒中存在相同的危險因素：高血壓、糖尿病等。Ikeme等[29]研究表明重度WMH的腦血管病患者通過強化降壓可顯著降低卒中復發的風險，提示與單純WMH相比，合并有高血壓的WMH患者卒中復發的風險更高。Yu等[30]研究顯示在腔隙性梗死合并2型糖尿病患者中，WMH可增加卒中復發風險。CSVD總負擔表明小血管損傷的慢性累積，會引起大腦神經儲備能力下降，CSVD可能是腦組織對缺血和其他損傷敏感性增加的標志。關于CSVD如何影響卒中復發尚不明確，可能的機制有以下幾點：首先，研究顯示WMH中白質血流量及血管儲備減少，以及靜脈血管網血液循環長期受阻，血管周圍組織活動和反應性逐漸下降，腦微循環自我調節功能障礙，小血管脆性增加，以致周圍腦組織進一步水腫和梗死，這可能增加卒中復發的風險[5,8]。其次，除潛在的嚴重微小血管病變以外，CSVD患者年齡普遍較大，并且存在多個血管危險因素，從而增加血管事件發生的整體風險[11]。再次，卒中后缺血核心區周圍的CSVD可能會降低血運重建的效果，進而影響缺血后的恢復，并對功能預后產生負面影響[31]。最后，有研究提出CSVD可能是顱內動脈粥樣硬化的結果，而顱內動脈粥樣硬化是眾所周知的卒中復發的預測因素[24]。綜上表明，CSVD與復發缺血性卒中存在一定相關性。

4 結論與展望

CSVD單一影像學表現及總體負擔與復發性缺血性卒中的發生及預后密切相關，探討CSVD與復發性缺血性卒中的相關性對了解卒中復發的機制及指導制定卒中二級預防策略具有重要意義。但是CSVD是否可以作為復發性缺血性卒中的獨立預測因素尚未闡明，CSVD是否可預測不同TOAST類型缺血性卒中的復發尚不明確，有待更多的研究來探討。