SIL1基因新發位點突變導致的常染色體隱性遺傳性Marinesco-Sj?gren綜合征1例報告

任紫晗， 王建文， 李東初， 王珍珍， 蘭甜甜， 谷 濤， 常 樂， 陳桂生

Marinesco-Sj?gren綜合征(MSS；OMIM No.248800)，又稱為遺傳性共濟失調-侏儒-智力缺陷綜合征，是一種罕見的常染色體隱性遺傳性共濟失調綜合征，主要表現為先天性白內障、小腦共濟失調、肌張力減退引起的進行性肌無力和精神運動發育遲緩。MSS患者還可以觀察到其他次要特征，如身材矮小、高促性腺激素性性腺功能減退和肌肉無力導致的肌肉萎縮、骨骼畸形。2005年，有兩組研究人員報道了位于染色體5q31.2上SIL1核苷酸交換因子基因(SIL1)的隱性突變是MSS的主要遺傳原因[1,2]。

本研究旨在報道1例父母為近親結婚，以抽搐起病的Marinesco-Sj?gren綜合征患者，揭示SIL1基因(SIL1，NM_022464.4，c.785_800dup TGGAGGCCATCGAAGG，p.A269Gfs*88)中一種新的純合突變，為進一步描述MSS中基因型-表型的相關性及臨床診治提供參考。

1 臨床資料

患者,男,32歲，主因“發作性抽搐6 d”于2021年4月26日就診于寧夏醫科大學總醫院門診。患者于就診前6 d突發意識喪失，抽搐狀態，呼之不應，表現為雙上肢屈曲狀態，下肢伸直，雙眼上翻，伴流涎、口吐白沫，無牙關緊閉，咬舌，無大小便失禁等不適，上述情況持續數秒鐘后，癥狀完全緩解，上述情況間斷發作3次，性質同前，遂就診于我院門診。其母述患者5歲時因不能獨立行走就診于兒科，完善頭部磁共振示小腦發育不良，未予特殊處理。既往否認高血壓、冠心病、糖尿病等慢性病史。詢問家族史父母系近親結婚，育有2女1子(見圖1)。門診查體：脊柱側彎，身高150 cm。神經科查體：神志清，言語緩慢，時間、地點及人物定向力正常，計算力正常，近記憶力減退，查體合作。雙側嗅覺正常。雙眼粗測視力減退。囑患者向左凝視時可見右眼顳側球結膜黑色色素沉積，左眼外眼未見明顯異常。雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對光反射靈敏。雙眼眼球活動基本正常，無眼震(見圖2)。雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級[醫學研究委員會(MRC)分級法]。四肢肌張力減低。雙上肢肌肉無萎縮，雙下肢肌肉輕度萎縮。四肢腱反射對稱引出。髕陣攣及踝陣攣陰性。雙側指鼻試驗欠穩準，雙側快速輪替試驗笨拙。深淺感覺查體無異常。雙側病理征陰性。腦膜刺激征陰性。給予患者左乙拉西坦對癥支持治療。 2 m后對患者進行隨訪，癥狀較前緩解。

相關輔助檢查：血常規、電解質、心肌酶、凝血4項正常。腦電圖示清醒期θ波增多，額、中央區顯著，輕度異常動態腦電監測。頭部磁共振平掃+彌散示：小腦萎縮，小腦蚓部上浮，第四腦室擴張。雙側顳葉深部局部腦回變淺，右側為著(見圖3)。

綜上所述，患者目前癲癇診斷明確，但具體原因仍不明確，根據家系內近親結婚史及小腦發育不全，考慮基因遺傳引起的可能性較大，查閱相關文獻資料考慮Dandy-Walker綜合征或Marinesco-Sj?gren綜合征。經患者及家屬同意、寧夏醫科大學總醫院倫理委員會批準后，于2021年4月29日留取患者及其父母EDTA全血行基因檢測，報告示檢測到可以解釋患者表型的致病性變異。SNV檢測結果示該樣本在Marinesco-Sj?gren綜合征相關基因SIL1存在一處純合變異：c.785_800dupTGGAGGCCATCGAAGG(p.A269Gfs*88)(見圖4、圖5)，HGMDpro數據庫中未見報道。家系驗證結果顯示此變異分別來自于其父母。根據ACMG指南，該變異可評級為致病變異(PVS1+PM2_Supporting+PM3_Supporting；PVS1：LOF為致病機制的基因存在移碼變異，導致NMD；PM2_Supporting：正常人群變異數據庫未見報道；PM3_Supporting：檢測到純合變異)。

2 討 論

Marinesco-Sj?gren綜合征是一種罕見的常染色體隱性遺傳性共濟失調綜合征。由Marinesco于1931年首次報道，后有Sj?gren于1950年做了更詳細地描述。我國張朝正[3]首先臨床報道了2例Marinesco-Sj?gren綜合征患者，Mclaughlin等[4]1996年報道了Marinesco-Sj?gren綜合征的MRI影像學特征。國內陸續報道了18例，但僅有1例合并癲癇發作且18例均未闡明與SIL1基因的作用機制。MSS的主要臨床特征是神經肌肉功能減退(肌張力減退、肌無力和萎縮)、小腦共濟失調、智力低下和白內障。核磁特征示：小腦蚓部、半球體積小,小腦腦溝增寬,側腦室、三腦室、四腦室、腦池擴大,左顳葉腦回增大,胼胝體膝部略細小。MSS患者的小腦性共濟失調通常由小腦萎縮引起的[5～8]。本例患者以癲癇起病，突發意識喪失，抽搐狀態，呼之不應，表現為雙上肢屈曲狀態，下肢伸直，雙眼上翻，伴流涎、口吐白沫，表現出典型的眼部特征、小腦共濟失調及神經肌肉功能減退。腦電圖示清醒期θ波增多，額、中央區顯著，輕度異常動態腦電監測。頭部磁共振可見小腦萎縮，小腦蚓部上浮，第四腦室擴張，雙側顳葉深部局部腦回變淺。經左乙拉西坦抗癲癇治療后癥狀較前緩解，認知能力、共濟失調及生活自理能力均有好轉。Marinesco-Sj?gren綜合征為常染色體隱性遺傳(AR)，理論上必須在兩條等位染色體上同時出現致病性變異才有可能致病(純合或復合雜合變異致病)。在MSS病例中已經發現了不同的SIL1突變位點[9]。

本例患者采用標準化方法從EDTA全血樣本中行全外顯子分析。對SIL1基因(NM_022464.4)進行序列分析，CNV檢測結果示該樣本在外顯子水平未發現明確和疾病相關的拷貝數變異。但SNV檢測結果示在Marinesco-Sj?gren綜合征相關基因SIL1存在一處新的純合變異(p.A269Gfs*88)，患者父母SIL1基因的基因型分析均顯示存在雜合變異。ACMG指南示該變異可評級為致病變異且HGMDpro數據庫中未見報道。

MSS患者存在顯著的表型異質性。SIL1編碼伴侶蛋白70家族成員HSPA5的核苷酸交換因子，該因子在調節內質網功能中起著至關重要的作用。SIL1缺陷會破壞SIL1-HSPA5的相互作用，導致內質網中未折疊和錯誤折疊的蛋白質累積，增加內質網應激，從而誘導細胞退化。MSS是由SIL1的功能喪失引起的，最終導致ER中錯誤折疊的蛋白質積累和未折疊蛋白反應(UPR)激活。因此，MSS與神經退行性疾病基本致病機制相同，包括疾病特異性蛋白質的錯誤折疊和聚集以及UPR激活。最近的研究表明，UPR，特別是內質網 PKR 樣激酶(PERK)分支的遺傳和藥理學調節，在這些疾病中提供了有效的神經保護作用[10]。同時，有證據表明SIL1的缺失存在自噬損傷[11,12]，自噬在調節骨骼肌功能方面起著關鍵作用，失控的自噬反應會導致肌肉功能喪失、蛋白質聚集、異常膜結構的存在以及肌漿網的擴張[13]，這些都與患者活組織檢查的觀察結果一致[1,12,14～16]。

綜上所述，我們報道1例SIL1基因新的純合變異位點p.A269Gfs*88導致的Marinesco-Sj?gren綜合征患者，進一步提高了我們對MSS臨床特征和致病機制的認識。本病目前未發現特異的治療方法，有病案報道白內障摘除術或原發性性腺功能衰竭的激素替代療法可緩解癥狀[17]。MSS相關基因SIL1存在不同的突變位點且受影響組織具有多樣性，對原發性缺陷病理機制理解尚不完全，這些都阻礙了MSS潛在治療策略的探索。雖然這種多系統疾病的治療方法仍然缺乏，但繼續開發新的策略來對抗蛋白質折疊疾病將有助于進一步鑒定這種突變，并評估其功能影響。基因突變類型與臨床表型的相關性尚待進一步研究。未來相關研究應更加關注SIL1基因不同突變組合與臨床表型和療效之間的關系。