反復發生的特魯索綜合征1例報告

李佳佳， 莫 多， 楊 蓉， 崔子婷， 于 澎， 董 銘

特魯索綜合征是一種與癌癥相關的高凝狀態引起的血栓形成綜合征，起初被描述為與癌癥相關的靜脈血栓栓塞綜合征，而后這一術語被應用得越來越廣泛，現在的綜合描述是“在診斷隱匿性內臟惡性腫瘤之前或伴隨腫瘤出現的原因不明的多流域血栓形成事件”[1]。血栓形成事件包括腦梗死、肺梗死、心肌梗死、深靜脈血栓形成等，其中，以急性多發腦梗死為首發表現的特魯索綜合征在腫瘤被發現前較少報道，其影像學表現特點也經常被忽視而沒有和腫瘤關聯起來，另外，同一患者影像學上發生在不同位置和腦血管流域的反復發生的特魯索綜合征十分罕見，現我們報道1例以急性多發腦梗死為首發癥狀的肺鱗狀細胞癌患者，并分析其臨床特點及病程演變中的影像學表現特點，以提高臨床醫師對彌散加權成像上梗死灶涉及3個及3個以上血管分布區域的(多流域)腦梗死患者的重視。

1 臨床資料

患者，男性，68歲，因“左側肢體麻木、右下肢肢體無力6 d”于2017年10月25日以“腦梗死”入院。患者于入院前6 d無明顯誘因出現左側肢體麻木及右下肢無力，走路不穩，向一側偏斜，伴有飲水嗆咳，近期體重未見明顯增減。既往吸煙史30 y，冠心病、糖尿病病史13 y，腦梗死病史半年，否認家族性疾病遺傳史。入院查體洼田飲水試驗2級，右側指鼻試驗及跟-膝-脛試驗欠穩準，Romberg試驗陽性，左側肢體痛覺減退，右側肢體病理征陽性,其余查體未見明顯異常。輔助檢查：腫瘤標志物、D-二聚體、纖維蛋白原降解產物升高(見表1、表2)。頸部動脈彩超示頸動脈內中膜不均勻增厚、雙側頸部動脈斑塊形成(多發)、右側頸總動脈中段狹窄(﹤50%)、右側椎動脈發育不對稱，右側管腔細，考慮右側椎動脈發育不良。顱內段血管彩色多普勒超聲示左側大腦中動脈輕度狹窄。肺動脈CTA示雙肺上葉肺動脈分支限局性點條狀低密度影，不除外小栓子或偽影。心臟彩超及心電圖未見異常。患者曾于2017年3月11日因右側肢體無力3 d于我院門診行頭部MRI+DWI檢查,本次入院前于2017年10月19日于外院行頭部MRI+DWI檢查，均提示雙側多發急性腦梗死(見圖1、圖2)。肺部多排CT二期增強示左肺上葉團片影，伴縱膈、左肺門淋巴結腫大，不除外惡性病變，建議進一步檢查；雙肺間質性肺炎。肺組織穿刺病理示穿刺組織內可見癌浸潤，免疫組化結果支持為低分化鱗狀細胞癌。免疫組化結果顯示：Ki-67(+70%)，AEI/AE3(+)，CK/56，P40(部分+)，TTF-1(-)，CK(7+)，Syn(-)，CgA(-) ，Ventana：ALK(-)，Vimentia(-)，Napsina(-)，P63(+)。患者于2017年11月15日轉入我院腫瘤科行放療及化療，于2017年11月30日放棄治療。患者出院診斷為左肺低分化鱗狀細胞癌(Ⅳ期)、急性腦梗死、特魯索綜合征。

表1 患者入院后兩次腫瘤標志物監測

表2 患者入院后凝血指標監測

2 討 論

特魯索綜合征是指一種與癌癥相關的高凝狀態，其中靜脈血栓栓塞癥是最常見的癌癥相關血拴形成的臨床表現，最常見的原發腫瘤部位是肺(17%)，還可見于胰腺(10%)、結直腸(8%)、腎臟(8%)和前列腺(7%)[2]。其發病機制及危險因素十分復雜且尚不明確，目前已知癌癥的存在會通過一系列分子機制影響凝血過程，比如產生組織因子、炎性細胞因子、半胱氨酸蛋白酶、高分子黏蛋白、纖溶酶原激活物抑制物等，破壞患者的凝血和纖維蛋白溶解機制，導致血液呈高凝狀態，此外，抗癌藥物的應用也會增加患者血栓形成的風險[1～3]。血漿D-二聚體是反映纖維蛋白溶解功能的指標，患者D-二聚體升高說明體內存在高凝狀態而產生繼發性纖維蛋白溶解功能亢進，在一定程度上反映患者高凝狀態的嚴重程度[4]。以往研究表明，特魯索綜合征患者的血漿D-二聚體水平與傳統意義上腦梗死患者的血漿D-二聚體水平相比顯著升高[4,5]。因此，我們可以通過檢測患者血清中腫瘤標志物水平及血漿中D-二聚體水平來協助判斷腦梗死病因。

無論潛在的發病機制如何，治療特魯索綜合征的主要辦法就是盡可能通過外科手術、放療、化療等方法消除惡性腫瘤[1,6]。此外，低分子肝素治療應作為此類患者的首選治療。低分子肝素通過抗凝血酶、激活肝素輔助因子Ⅱ和蛋白質C系統、促進組織因子途徑抑制物的釋放、中和各種炎癥因子和趨化因子等機制，緩解患者體內的高凝狀態，同時還通過阻斷L-選擇素和P-選擇素與配體的特異性結合，抑制癌細胞的大量擴散轉移[1]。研究表明，低分子肝素可能在短期內有效控制特魯索綜合征的臨床癥狀，并在一定程度上預防下次血栓栓塞事件的發生，而直接口服抗凝劑尚未被推薦使用于此類癌癥患者[7～9]。

根據以往報道，特魯索綜合征患者的影像學通常表現為“三流域征”(Three Territory Sign,TTS)，即病變部位累及單側或雙側(雙側多見)前、后循環，包括3個或3個以上血管分布區域[10,11]，病變多呈無強化、非環形、聚集成團或單一部位的MRI彌散加權成像(DWI)高信號，直徑約0.5～2.0 mm，以小梗死灶為主，單純大面積梗死少見，多位于雙側大腦半球及小腦半球皮質、皮質下或深部白質區，分水嶺少見，無彌漫皮質帶狀或深部灰質核團受累[11～13]。本例患者在惡性腫瘤被發現之前，兩次行頭部MRI+DWI均發現雙側多發急性腦梗死灶，第一次累及雙側前循環和后循環，位于雙側顳頂葉皮質及半卵圓中心白質內、雙側小腦半球，數量約10～20個；第二次再次累及雙側前循環和后循環，位于腦干、雙側小腦半球、雙側額頂枕葉皮質、半卵圓中心白質，分布于皮質及皮質下白質區，數量大于30個。患者在未接受治療的情況下，第二次頭部MRI DWI上顯示少許梗死灶信號消失，提示梗死灶有吸收，而右側頂葉、雙側小腦前、后葉高信號影增多，腦干、額葉及枕葉層可見新發高信號，結合患者臨床表現，提示患者反復發生不同部位多流域腦梗死(2次特魯索綜合征)，病情進行性加重。

本病需與以下幾種疾病進行鑒別診斷： 心源性腦栓塞：患者通常有明確的心臟疾病相關病史，影像學上容易累及皮質或深灰質交界區，前循環較后循環多見，梗死灶通常比特魯索綜合征少[14]；分水嶺或低灌注腦梗死：梗死灶多分布于血管的交界區，多累及單側，頭頸部血管檢查有嚴重血管狹窄的證據[12]；腦轉移瘤：患者有腫瘤病史，影像學梗死灶多位于皮髓質交界區，瘤周水腫廣泛，占位效應明顯，增強掃描可見明顯的強化影像，以環形強化多見，瘤內壞死時，囊壁呈厚薄不均或壁結節強化[15]。

本例患者CA125、CA724、細胞角蛋白19片段、鱗狀細胞癌抗原及血漿D-二聚體水平均有不同程度的升高，無頭頸部責任血管的明顯狹窄、無心臟贅生物，未經放化療及肝素治療的情況下，兩次影像學表現為部位不同的進展性皮質及皮質下散在的多發腦梗死灶，同時累及雙側前后循環，與其他原因所致的腦梗死可進行鑒別。由此，可以推測本例患者的發病機制可能是由于未能及時發現并控制肺癌進展及進行抗凝治療，患者血液持續處于高凝狀態，從而導致了腦梗死的多次發生、發展。因此，對于D-二聚體明顯增高，影像學表現為散在的、多發的、累及多血管流域的腦梗死患者，應警惕特魯索綜合征，需要及時通過血清腫瘤標志物檢測、PET-CT等方法排查患者有無隱匿性惡性腫瘤，并立即進行低分子肝素抗凝治療及針對原發腫瘤的手術或放化療，以改善患者臨床癥狀及預后。