臨床藥師參與他汀不耐受的家族性高膽固醇血癥患者降脂策略探討

盧杉杉，韓璐（.中國科學技術大學附屬第一醫院安徽省立醫院藥劑科，合肥 23000；2.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院藥劑科，上海 2000）

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，FH）是一種常染色體遺傳病，其主要表現為血清低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和總膽固醇（total cholesterol，TC）水平的異常升高，外周組織多發性黃色瘤以及早發心血管疾病。其主要發病機制為低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）、載脂蛋白B（apoli-poprotein B，ApoB）、枯草溶菌素轉化酶 9（proproteinconvertase subtilisin/kexin type9，PCSK9）等基因突變[1]。對于FH 的治療，首選高劑量他汀類藥物（以下簡稱他汀）[2]，他汀作為降脂治療的基石和首選藥物，除了具有降低LDL-C 作用外，還兼有穩定斑塊、抗炎、改善內皮功能和抑制血小板聚集等多種作用[1]，能夠改善FH 患者預后，然而肌痛、痙攣、肌酸激酶升高等他汀相關肌肉癥狀（statin associated muscle symptoms，SAMS）導致的他汀不耐受，極大地降低了患者的用藥依從性。在既往研究中，SAMS 發生率約為10%到29%[3]，SAMS 本身不是停用他汀的強制性原因，卻是停用他汀的主要原因，因此探討SAMS 的發生機制與應對策略具有重要意義。筆者介紹了臨床藥師參與的1 例他汀不耐受的FH 患者的降脂治療與藥學監護，并結合最新文獻進行分析，探討他汀不耐受的FH 的降脂策略。

1 臨床資料

患者，男，65 歲，因“間斷性胸悶胸痛20年，反復胸悶胸痛加重3 個月”于2021年4月13日收入上海交通大學附屬第九人民醫院心內科。患者于2003年因急性心肌梗死于上海市中山醫院行冠脈搭橋術。2007年因胸悶入院，出院后給予瑞舒伐他汀鈣片10 mg，qd、阿司匹林100 mg，qd、比索洛爾5 mg，qd 等治療藥物，中途因肌痛將瑞舒伐他汀片劑量減為5 mg，qd，仍有肌痛發生，后更換為阿托伐他汀鈣20 mg，qd，仍因肌痛間斷服用。2020年12月28日因不穩定心絞痛入院，冠脈造影示橋血管暢通，出院后給予阿司匹林100 mg，qd、替格瑞洛90 mg，bid、比索洛爾5 mg，qd、阿托伐他汀鈣片20 mg，qd、依折麥布10 mg，qd 等治療藥物，患者出院后因肌痛自行停用阿托伐他汀鈣片和依折麥布，醫師于2021年1月4日開具阿利西尤單抗75 mg，q2w 降脂治療。2021年2月18日因胸悶胸痛入院，入院后行冠脈造影并于右冠閉塞段行藥物球囊擴張術。出院后給予阿司匹林100 mg，qd、氯吡格雷75 mg，qd、比索洛爾5 mg，qd、阿利西尤單抗75 mg，q2w 等治療藥物。既往有高血壓和高脂血癥40 余年。父母非近親結婚，一級親屬均有高脂血癥，患者的三個哥哥及父母均為早發冠心病并在60 ～70 歲死于冠心病。入院查體：體溫36.3℃，血壓 122/74 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），心率66 次·min－1，律齊，未聞及病理性雜音。入院診斷：冠心病，冠脈搭橋術后，陳舊性心肌梗死，原發性高血壓Ⅲ級（極高危組），FH。

2 主要治療經過

患者2021年4月13日入院后給予阿司匹林100 mg，qd、替格瑞洛90 mg，bid、比索洛爾5 mg，qd 等對癥治療，完善相關檢查后冠脈造影示右冠近段90%狹窄，中遠段兩處85%狹窄，左室后支近段80%狹窄，分支95%狹窄，橋血管通暢。于右冠近段植入Firebird 支架1 枚，右冠中遠段兩處病變處以藥物球囊擴張。術后第二日皮下注射阿利西尤單抗75 mg，并加用依折麥布10 mg，qd。后患者胸悶胸痛癥狀好轉，于2021年4月17日出院。2021年4月30日患者入院隨訪，加用普伐他汀40 mg，qn，截至2021年7月5日，藥師多次對該患者進行微信隨訪，對其不良反應及檢查結果進行評估，患者近3年多血脂、肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平及用藥方案見表1。

表1 患者近3年多血脂、CK 水平及用藥情況Tab 1 Medication status，blood lipid and creatine kinase levels in recent 3 years

3 討論

3.1 FH 診斷與藥物治療

中國專家共識[4]建議成人符合下列標準中的兩項即可診斷為FH：① 未接受調脂藥物治療的患者血清LDL-C 水平≥4.7 mmol·L－1；② 有皮膚/腱黃色瘤或＜45 歲的存在脂性角膜弓的患者；③ 一級親屬中有FH 或早發動脈粥樣硬化性心血管疾病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD），特別是冠心病患者，從患者既往病史與家族史判斷該患者符合第1 條與第3條確診標準，可診斷為FH。FH 患者是ASCVD高危人群，血脂水平達到指南推薦靶目標尤為重要，對于FH 合并ASCVD 患者，指南推薦降脂目標為LDL-C ＜1.4 mmol·L－1且較基線降低≥50%[2]，首選高強度他汀，可降低LDL-C 水平≥50%，他汀通過加強膽固醇內源性代謝來降低血脂水平，可改善FH 患者的長期預后。但中國人對他汀敏感性高，耐受性差。研究表明同等中強度他汀劑量下，中國患者肝酶升高（＞3×ULN）和肌病發生風險均超過歐洲患者的10倍[5]，此外他汀劑量翻倍只能增加LDL-C 6%的降幅，但會帶來更多的不良反應[6]，因而我國對于血脂水平較高的患者，推薦中等強度他汀聯用非他汀藥物。非他汀藥物首選膽固醇吸收抑制劑依折麥布，其通過與腸黏膜上的Niemann-Pick C1 like1（NPC1L1）轉運蛋白特異性結合而抑制腸道吸收膽固醇，加強膽固醇外源性代謝進而降低血脂水平[2]，可降低LDL-C 約15%～20%[7]。若經過上述治療LDL-C 仍未達標，可聯用PCSK9 抑制劑，其通過特異性結合 PCSK9，阻斷PCSK9與 LDLR 結合，從而清除 LDL-C，可將血清LDL-C 水平至少降低 45%～60%[8]，且不引起肝酶異常、肌痛等不良反應[9]。臨床上常用的有依洛尤單抗、阿利西尤單抗，在急性冠脈綜合征患者中，阿利西尤單抗的循證證據更強[10]。

3.2 SAMS 可能的發病機制

目前SAMS 的發病機制尚無定論，研究較多的有以下幾種，① 線粒體功能障礙：他汀可減少輔酶Q10 生成，從而損害肌肉線粒體活性，導致骨骼肌功能障礙或損傷[11]；② 維生素D缺乏：他汀可減少維生素D 的生成[12]，有研究表明維生素D 缺乏是SAMS 的易感因素[3]；③ CYP酶系：他汀主要通過CYP 酶代謝，CYP 位點基因多態性以及與CYP 酶抑制劑聯用都會影響經CYP 酶代謝他汀的生物利用度，從而影響SAMS發生風險[13]，且體內低維生素D 水平可能會降低CYP 酶活性，增加SAMS 的發生風險[14]；④基因多態性：他汀在體內轉運通過被動擴散或由內源性轉運蛋白ABC 和SLC 主動轉運，轉運蛋白的基因多態性會影響SAMS 發生風險[13]，此外SLCO1B1 521T ＞C位點基因具有很高的遺傳變異性，會升高體循環中的他汀濃度，可能增加SAMS 的發生風險[15]。

此患者最初使用經CYP 酶代謝的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，后改為不經CYP 酶代謝的普伐他汀，仍有輕微肌痛現象，且患者未合并使用CYP 酶抑制劑，考慮SAMS 不是藥物相互作用或CYP 酶系基因多態性所致；因未檢測維生素D 水平、ABCG2和SLCO1B1基因多態性，因而無法明確SAMS 發病原因。但有研究表明在高膽固醇血癥條件下促炎細胞因子的釋放和基質降解蛋白的上調導致肌腱剛度和彈性模量增加，使FH 患者更容易發生肌腱損傷和愈合受損[16]。

3.3 SAMS 的應對措施及用藥分析

此患者曾服用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀，小劑量間斷用藥仍有肌痛發生，停藥可緩解，不良反應可逆，符合我國對他汀不耐受定義[6]。他汀不耐受人群中，SAMS 發生率最高，也是停用他汀最主要的原因，有學者建議補充輔酶Q10 和維生素D 預防SAMS，提高他汀耐受性。研究表明88%～95%既往他汀不耐受的患者，補足血清維生素D 后，能夠重啟他汀治療[3]。薈萃分析同樣表明，補充輔酶Q10 能夠改善他汀相關的肌肉癥狀[17]，但也有研究和上述結果不符，目前爭議較大，歐洲專家共識不建議常規補充輔酶Q10 和維生素D[7]，最終未進行相關藥物補充。

對于他汀不耐受人群，指南推薦給予非他汀藥物治療，患者基礎LDL-C 水平不詳，未規律用藥期間LDL-C 最高達6.12 mmol·L－1，在此基礎上患者LDL-C 至少再降低77%才可達到＜1.4 mmol·L－1的靶目標，研究顯示高強度他汀＋PCSK9 抑制劑聯用可降低LDL-C 幅度約75%[2]，依折麥布對LDL-C 降低幅度遠低于高強度他汀，阿利西尤單抗75 mg，q2w ＋依折麥布10 mg，qd 的二聯降脂方案無法達到指南推薦靶目標，藥師建議將阿利西尤單抗劑量改為150 mg，q2w 進一步降低LDL-C 水平，四項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，阿利西尤單抗劑量增加與PCSK9 和LDL-C 的進一步降低有關[18]，但患者經濟上無法承受此方案。考慮患者雖肌痛但CK水平正常，藥師建議加強用藥監測，重啟他汀治療。由于患者之前間斷服用阿托伐他汀與瑞舒伐他汀，也曾劑量減半使用，仍有肌痛發生，藥師建議更換他汀種類。一項納入7294 例高脂血癥患者的橫斷面研究顯示，4 類高劑量他汀SAMS發生率結果為：辛伐他汀＞阿托伐他汀＞普伐他汀＞氟伐他汀[19]，另一項回顧性研究也比較了普伐他汀40 mg，qn 和氟伐他汀80 mg，qn 治療他汀不耐受患者的效果，結果普伐他汀和氟伐他汀使用者的不耐受復發率分別為10.4%和18.2%（P＝0.04）[20]，所以更換為SAMS 發生率低、耐受性好的普伐他汀可能是替代方案之一。普伐他汀為中等強度水溶性他汀，不經CYP 酶代謝，藥物相互作用少，且包括肌病在內的不良反應較為少見，在心血管疾病的一級及二級預防中有較多的循證證據[21]，有文獻報道中等強度他汀＋依折麥布＋阿利西尤單抗三聯用藥方案可降低LDL-C 約80%[22]。最終患者聽從藥師建議，采用普伐他汀40 mg，qn ＋依折麥布10 mg，qd ＋阿利西尤單抗75 mg，q2w 治療方案，用藥1 個月后，LDL-C 降為1.27 mmol·L－1，達到指南推薦水平，且不良反應輕微，偶有肌痛，但可耐受。

3.4 降脂藥物用藥監護

用藥過程中臨床藥師告知患者阿利西尤單抗常見不良反應有上呼吸道感染、流感樣反應及注射部位局部疼痛等，一般可自行恢復。此外阿利西尤單抗也有淀粉酶、脂肪酶升高以及急性胰腺炎的報道，可能是對胰腺三角洲細胞的 PCSK9的直接毒性效應導致[23]。此外有研究表明PCSK9突變者有潛在增加糖尿病的風險，主要與較低的LDL-C 和PCSK9基因突變功能喪失有關[24]，而PCSK9基因突變是FH 主要發病機制之一。依折麥布的常見不良反應有胃腸不適、肌痛，也有肝酶升高的報道，引起肝酶升高或肌病相關的病例大多是合并使用他汀或貝特類藥物。普伐他汀不良反應有皮疹、胃腸不適、肝酶升高和肌病等。有研究發現他汀有增加新發糖尿病風險，且不因藥物種類差異而改變[25]。上述三聯降脂治療期間應叮囑患者按時服藥、低脂飲食、適度運動，定期監測肝功能、CK、血糖和血脂水平，此外患者應加強肌痛相關監護，發生肌痛后，首先排除是否其他原因所致，并告知患者若肌痛加重或持續不緩解，應及時就醫。

4 小結

綜上所述，由于FH 患者基礎血脂水平較高，單藥治療常難以達標，需要不同作用機制的降脂藥物聯合用藥。他汀作為降脂治療的基石，但患者對其不良反應的擔憂和認知不足常會導致用藥依從性降低。臨床藥師參與制訂用藥方案，并通過監護、教育、隨訪提高患者對藥物治療重要性及不良反應的認知，提高了患者用藥依從性。短期看普伐他汀40 mg，qn ＋依折麥布10 mg，qd ＋阿利西尤單抗75 mg，q2w 三聯降脂方案安全有效，取得了較好的效果。后期藥師會繼續隨訪，觀察患者降脂治療的長期療效與安全性。