艾司唑侖聯合瑞馬唑侖緩解術前焦慮對婦科腹腔鏡手術患者血流動力學的影響

王云，張馨丹，馮繼英，李寒，張艷珂，桂文虎，趙志斌（徐州醫科大學附屬連云港醫院，江蘇 連云港 222000）

術前焦慮，是一種以恐懼、緊張、煩躁為特征的主觀心理感受，住院患者的術前焦慮等不良情緒的發生率約為20%～80%。術前焦慮會使機體交感系統興奮，引起圍手術期血流動力學波動，從而導致患者血壓升高、心率增快、心肌耗氧量急劇上升等過度的心血管應激反應，更易發于插管期和拔管期[1-2]。目前臨床上使用最廣的抗術前焦慮藥物是苯二氮?類藥物，艾司唑侖為短效苯二氮?類抗焦慮藥，口服吸收較快，2 h血藥濃度達峰值，半衰期為10 ～24 h。瑞馬唑侖是一種超短效新型苯二氮?類藥物，血藥濃度達峰時間為 1 min，代謝迅速，終末半衰期為0.6 ～0.9 h。兩種藥物分別于術前一晚睡前口服和入手術室后靜脈注射，旨在觀察緩解術前焦慮對術中血流動力學的影響以及術前一日提前干預術前焦慮是否有必要。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經連云港市第一人民醫院倫理委員會批準同意（倫理批號：KY-20200627001-02）。選取本院 2020年10月—2021年4月婦科擇期行腹腔鏡手術的100 例患者進行前瞻性研究。納入標準：自愿參與本研究并簽署相關知情同意書者，年齡20 ～65 歲，體質量指數（BMI）18 ～30 kg·m－2，臨床資料完整的女性患者，術前焦慮評分（VAS-A）大于0 分，擇期接受手術治療并對本研究中的相關藥物均耐受，術前診斷為非惡性腫瘤。排除標準：術前14 d 內有口服鎮靜鎮痛藥物（苯二氮?類、巴比妥類、非甾體抗炎藥、阿片類鎮痛藥等）史，有精神疾病史、酗酒史、濫用藥物史、慢性疼痛史，存在苯二氮?類藥物使用禁忌證或過敏反應，存在心肺功能或肝腎功能嚴重障礙，不能理解評分量表含義的患者。剔除標準：術中改變手術方式（腹腔鏡手術改為開腹手術），術中出血量＞800 mL 或每小時出血量＞200 mL，手術時間超過2 h，術中診斷為惡性腫瘤的患者。

1.2 麻醉方法

本研究是前瞻性、雙盲、隨機對照臨床試驗，采用隨機數字法將100 例擇期行婦科腹腔鏡的患者按照1∶1∶1∶1 分為瑞馬唑侖組、艾司唑侖組、艾司唑侖聯合瑞馬唑侖組（簡稱聯合用藥組）和對照組，瑞馬唑侖組患者手術前一晚服用安慰劑（淀粉膠囊）且麻醉誘導前10 min 靜脈注射瑞馬唑侖（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司），劑量0.1 mg·kg－1；艾司唑侖組患者手術前一晚睡前口服艾司唑侖膠囊（華中藥業股份有限公司）1 mg 且麻醉誘導前10 min 靜脈注射等容量的生理鹽水；聯合用藥組患者手術前一晚睡前口服艾司唑侖膠囊1 mg 且麻醉誘導前10 min 靜脈注射瑞馬唑侖，劑量0.1 mg·kg－1；對照組患者手術前一晚服用安慰劑（淀粉膠囊）且麻醉誘導前10 min 時靜脈注射等容量的生理鹽水。所有患者術前訪視時進行第一次焦慮評分測定[狀態-特質焦慮問卷（VAS-A）]，入手術室后第二次測定焦慮評分（VAS-A），常規監測心電圖、血壓、血氧飽和度，開放外周靜脈并置管，行橈動脈穿刺置管監測有創動脈壓。麻醉誘導前10 min 靜脈注射0.1 mg·kg－1的瑞馬唑侖或生理鹽水，10 min 后進行第三次焦慮評分測定（VAS-A）。隨后進行麻醉誘導：枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司）0.3 μg·kg－1、丙泊酚注射液（北京費森尤斯卡比醫藥有限公司）2 mg·kg－1、注射用苯磺順阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）0.2 mg·kg－1靜脈注射。面罩吸純氧2 min 后行氣管插管，插管后行機械通氣。參數設置為：采用壓力控制容量保證通氣（PCVVG），潮氣量8 ～10 mL·kg－1，呼吸頻率12次·min－1，吸呼比1∶2，維持PETCO235 ～45 mmHg。麻醉維持方法：靜脈泵注丙泊酚4 ～6 mg/（kg·h）復合瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司）0.2 ～0.3 μg/（kg·min），按需靜脈注射順式阿曲庫銨0.03 mg·kg－1維持肌松。

1.3 麻醉管理

根據血壓、HR 等血流動力學指標調節丙泊酚、瑞芬太尼泵注速度以維持麻醉深度（BIS 值40 ～60）。常規給予0.25 mg 帕洛諾司瓊（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）預防術后惡心嘔吐。若收縮壓低于術前的20% 或者平均動脈壓（MAP）小于65 mmHg 則給予重酒石酸去甲腎上腺素[遠大醫藥（中國）有限公司]8 μg；若收縮壓高于術前的20% 則給予烏拉地爾（山東羅欣藥業集團股份有限公司）10 ～50 mg；若HR ＜50 次·min－1則靜脈給予阿托品（天方藥業有限公司）0.5 mg；HR ＞110 次·min－1則給予艾司洛爾（齊魯制藥有限公司）1 ～3 mg·kg－1。術中以晶膠比2∶1進行輸液。手術期間需維持患者生命體征平穩，血氧飽和度持續在95% 以上。瑞芬太尼、丙泊酚在皮膚閉合時停用，符合拔管指征時拔除氣管導管，連接鎮痛泵（配方：2 μg·kg－1舒芬太尼＋0.5 mg 帕洛諾司瓊，總量：100 mL，單次給藥：2 mL，輸注速度：2 mL·h－1，鎖定時間：15 min），送入麻醉恢復室后繼續觀察。

1.4 觀察指標

主要指標：入室后（T0）、麻醉誘導后（T1）、氣管插管時（T2）、切皮時（T3）、氣管拔管（T4）時的HR、血氧飽和度和血壓值；術前一日、入室后和麻醉誘導前給予瑞馬唑侖或者等量生理鹽水后的焦慮評分（VAS-A）。次要指標：術前一晚睡眠質量評分（NRS）、手術時長、麻醉藥物及其他藥物使用劑量、拔管時間。

1.5 統計分析

應用SPSS 23.0 統計軟件進行分析，對符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，不符合正態分布的資料采用中位數和四分位數描述，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

四組患者的年齡、ASA 分級、BMI、術前焦慮評分指標差異均無統計學意義（P＞0.05）（見表1）。

表1 四組患者的一般情況Tab 1 General information of patients in the four groups

2.2 不同時點焦慮評分（VAS-A）和術前一晚睡眠質量評分（NRS）

與對照組和瑞馬唑侖組比較，艾司唑侖組和聯合用藥組入室后的焦慮評分明顯降低且術前一晚睡眠質量評分明顯升高（P＜0.05）；與對照組和艾司唑侖組比較，瑞馬唑侖組和聯合用藥組誘導前給藥后的焦慮評分明顯降低（P＜0.05）（見表2）。

表2 四組患者不同時點焦慮評分Tab 2 Preoperative anxiety scores of patients in the four groups

2.3 手術情況比較

與對照組比較，瑞馬唑侖組、艾司唑侖組和聯合用藥組拔管時長均顯著縮短（P＜0.05）；與艾司唑侖組比較，聯合用藥組拔管時長縮短（P＜0.05）。四組患者的手術時長、術中丙泊酚及瑞芬太尼使用量、術中血管活性藥物使用率等指標差異均無統計學意義（P＞0.05）（見表3）。

表3 四組患者的手術情況Tab 3 Intraoperative data of patients in the four groups

2.4 血流動力學指標比較

與T0 比較，T1 時四組患者的MAP 和HR 明顯降低（P＜0.05），T2 時對照組、艾司唑侖組MAP 明顯升高，對照組HR 明顯升高（P＜0.05），T4 時對照組、瑞馬唑侖組、艾司唑侖組MAP 和HR 明顯升高（P＜0.05）；與對照組比較，聯合用藥組于T2、T3、T4 時的MAP 均明顯降低，于T2、T4 時的HR 明顯降低（P＜0.05），瑞馬唑侖組于T2 時的 MAP、HR 均明顯降低（P＜0.05），艾司唑侖組于T2 時的 HR 均明顯降低（P＜0.05）；與艾司唑侖組比較，瑞馬唑侖組于T2 時的HR 明顯降低（P＜0.05），聯合用藥組于T2、T3、T4 時的MAP 明顯降低，于T2、T4 時的HR 明顯降低（P＜0.05）；與瑞馬唑侖組比較，聯合用藥組于T2 時的MAP 和T4 時的HR 明顯降低（P＜0.05）（見表4）。

表4 四組血流動力學指標Tab 4 Hemodynamic index of patients in the four groups

3 討論

3.1 術前焦慮引起圍手術期血流動力學波動

焦慮是對某些事情產生的恐懼或主觀上不愉快的感覺，常伴有不安、疲勞、注意力不集中和肌緊張。流行病學調查結果顯示，住院患者的術前焦慮等不良情緒的發生率較高，約為20%～80%。女性是焦慮狀態發生的獨立危險因素，多項研究顯示不同性別患者中焦慮的發生率以女性為高[3]。術前焦慮會使機體交感系統興奮，帶來許多負面影響，更容易引起圍手術期血流動力學波動，如血壓[4]、心率和心輸出量的增加，導致術前、術中及拔管期產生強烈的心血管反應。這可能是由于焦慮引起機體應激反應，刺激釋放腎上腺素和去甲腎上腺素，導致血壓、心率驟升，因此在臨床中需要提前采用一些干預措施以通過減輕術前焦慮從而達到穩定血流動力學的目的[5]。調查發現約75% 的患者術前焦慮情緒是從決定進行手術后開始并且持續到進入手術室[6]，進入手術室后更嚴重[7]，所以術前提早進行抗焦慮干預是更合理的。

3.2 苯二氮?類藥物對血流動力學的作用

目前臨床上應用最廣泛的抗焦慮藥物是苯二氮?類藥物，苯二氮?類抗焦慮作用是通過作用于苯二氮?類受體，加強中樞神經內GABAA 受體作用，影響邊緣系統功能而產生的，其選擇性較高，小劑量即可明顯改善焦慮癥狀[8]。Jeon 等[9]研究發現，術前肌內注射咪達唑侖0.05 mg·kg－1有助于維持血流動力學穩定，減少麻醉誘導期間及插管時的應激反應，并且可以增強麻醉誘導藥物的鎮靜作用。Watanabe 等[4]研究發現術前應用小劑量咪達唑侖既可以達到抗焦慮目的且不引起過度鎮靜，又可以治療因術前焦慮而引起的短暫性高血壓，維持術中血流動力學平穩。臨床上涉及其他苯二氮?類藥物如艾司唑侖和瑞馬唑侖的研究較少，艾司唑侖為短效苯二氮?類鎮靜、催眠和抗焦慮藥，口服吸收較快，2 h 血藥濃度達峰值，半衰期為10 ～24 h，2 ～3 d血藥濃度達穩態。瑞馬唑侖是一種超短效新型苯二氮?類藥物，血藥濃度達峰時間為 1 min，代謝迅速，終末半衰期為0.6 ～0.9 h，瑞馬唑侖在體內快速被非特異性酯酶水解為唑侖丙酸，唑侖丙酸幾乎不具有藥理活性，因此患者恢復時間較短[10]。

本研究通過采用3 種不同組合的艾司唑侖和瑞馬唑侖，并以生理鹽水作為對照應用于擇期接受婦科手術且存在術前焦慮患者的圍手術期，發現對照組術前的焦慮評分均明顯高于其他三組，說明苯二氮?類藥物具有良好的抗焦慮效果。另外，艾司唑侖組和瑞馬唑侖組的抗焦慮效果差于聯合用藥組，這提示苯二氮?類藥物在術前晚和麻醉誘導前聯合使用可以增強抗焦慮作用。對血流動力學指標MAP、HR 的影響實驗結果表明，與對照組相比較，瑞馬唑侖組、艾司唑侖組和聯合用藥組均有利于維持麻醉誘導后、氣管插管時、切皮時及氣管拔管時的血流動力學平穩并且增強麻醉藥物鎮靜作用，其中 聯合用藥組血流動力學表現得最為平穩。在氣管插管時、切皮時及氣管拔管時，患者因為應激反應引起交感神經系統興奮，釋放大量兒茶酚胺類物質，臨床上即表現為血壓升高、心率增快甚至心律失常、腦出血等并發癥。由于術前抗焦慮可明顯減少機體內兒茶酚胺類物質儲量，術前低焦慮患者術中接受操作刺激時的血流動力學更趨于穩定。

另外，王丹等[11]研究發現術前睡眠質量對擇期手術患者術中機體應激有較大影響。這可能是由于術前睡眠質量較差，導致患者機體狀態準備不足，進而影響機體的應激反應，造成不良影響，表現為神經系統及代謝狀態的變化，同時影響術中血流動力學水平。術前焦慮水平可以直接影響術前睡眠質量，本研究術前一晚口服艾司唑侖的艾司唑侖組和聯合用藥組睡眠質量明顯優于對照組且對維持術中血流動力學平穩有益，所以術前晚即進行抗焦慮干預是有必要的。除此之外，四組的拔管時間也存在明顯差異，其中對照組拔管時間最長，聯合用藥組最短，這可能與聯合用藥組術前焦慮水平最低及術中維持用藥量最少有關。Turksal 等[12]研究發現術前焦慮水平與術后拔管時間有良好的的相關性即術前低焦慮患者拔管時間明顯短于高焦慮患者，這與本研究結果一致。

3.3 研究的局限性

本研究也存在一些局限性：① 因本研究設計為單中心試驗，結果的外部真實性有待證明；②由于條件有限，本研究并未監測患者心排血量及心臟指數。

綜上所述，艾司唑侖聯合瑞馬唑侖用于婦科腹腔鏡患者可以有效緩解術前焦慮，提高術前睡眠質量，維持麻醉誘導后血流動力學穩定。