機械取栓聯合替羅非班對比單用機械取栓治療急性缺血性腦卒中的安全性、有效性、經濟性

楊清珵，宋滄桑，張陽，張函舒（1.大理大學藥學院，云南 大理 671000；.昆明市第一人民醫院藥學部，昆明 650000）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是最常見的卒中類型，具有高致殘率和高死亡率的特點。流行病學研究顯示，中國每年約有0.26%發生卒中，發病率呈逐年上升趨勢，發病年齡呈年輕化趨勢[1-2]。如何做好卒中的預防和治療工作已成為當今時代的重要課題。在AIS 的治療中，若患者不符合靜脈溶栓體征，機械取栓（mechanical thrombectomy，MT）是國內外指南推薦的首要治療方法之一[3-4]。中華醫學會神經病學分會發布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》以及美國心臟/卒中學會發布的《2018年急性缺血性腦卒中早期處理指南》中推薦對于發病后不同時間窗內的患者[發病后6 h 可以完成股動脈穿刺者（Ⅰ級推薦，A 級證據）、距最后正常時間6 ～16 h（Ⅰ級推薦，A 級證據）及最后正常時間16 ～24 h 者（Ⅱ級推薦，B 級證據）]，經嚴格臨床及影像評估后，可進行血管內MT 治療[3-4]。臨床上在MT 圍手術期應用抗栓藥，以改善腦動脈血流，提高再灌注率，防止再栓塞，改善患者預后。

替羅非班是一種血小板表面糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPI），可高選擇性地抑制血小板聚集，在臨床上常用于治療急性冠狀動脈綜合征。近年來，越來越多的臨床研究和meta 分析表明MT 聯合替羅非班治療AIS 給患者帶來更多獲益[5-9]。值得注意的是，《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中指出血管內MT 期間應用替羅非班的療效與安全性有待進一步研究[4]。另外，相對其他抗血小板藥，替羅非班價格較高。本研究對MT 聯合替羅非班治療AIS 的安全性、有效性、經濟性進行綜合評價，為臨床用藥提供依據和參考。

1 資料與方法

1.1 安全性、有效性評價

1.1.1 檢索策略 計算機檢索中文或英文數據庫，包括PubMed、Cochrane Library、Embase、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、維普科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，中文檢索詞 “（替羅非班OR 欣維寧OR 艾卡特）AND（系統評價OR薈萃分析 OR meta 分析）”；英文檢索詞“（tirofiban OR aggrastat）AND（systematic review OR meta analysis）”。檢索時限均為建庫起至2021年3月。

1.1.2 納入標準 研究類型：HTA 報告和系統評價/meta 分析。研究對象：年齡＞18 歲的AIS患者。干預措施：試驗組采用MT 聯合替羅非班治療，不限制劑量、用藥頻率、用藥周期；對照組采用MT。結局指標包括安全性指標和有效性指標。安全性指標：① 顱內出血（intracranial hemorrhage，ICH，包括顱內血腫、非癥狀性顱內出血、癥狀性顱內出血，以及致命性顱內出血）；② 3 個月內死亡率；③ 院內死亡率。有效性指標：④ 3 個月預后，采用改良Rankin 量表（Modified Rankin scale，mRS）評分；⑤ 血管再通率，采用腦梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分級；⑥ 再閉塞率。

1.1.3 排除標準 重復報道的文獻；不能獲取摘要或全文的文獻。

1.1.4 數據提取 將文獻進行整理匯總，由2 名研究人員獨立提取資料并交叉核對，對有分歧的文獻請第3 名研究人員協助判斷，決定是否納入。提取資料包括發表年份、第一作者、研究人群、研究項目數、研究樣本量、干預/對照措施、結局指標、研究時限等信息。

1.1.5 文獻質量評價 采用國際衛生技術評估組織協會制定的衛生技術評估一覽表（HTA checklist）[10]評價納入的HTA 報告質量；采用系統評價的質量評估工具（AMSTAR-2）評價納入的系統評價/meta 分析的質量。

1.1.6 分析方法 對于納入研究的HTA 報告、系統評價/meta 分析，進行描述性評價。

1.2 藥物經濟學分析

1.2.1 經濟學分析模型 根據本國臨床研究[9]數據構建AIS 患者疾病進展模型，并利用TreeAge Pro 2011 軟件，建立一年期Markov 模型[11]模擬患者疾病發展過程及資源消耗。該模型中主要包括以下4 種健康狀態：① 預后良好（mRs 0-2）；② 預后不佳（mRs 3-5）；③ 再栓塞；④ 死亡（mRs 6）。各種健康狀態的發生率直接來源于臨床研究。AIS患者疾病進展模型見圖1，Markov 模型見圖2。

圖1 AIS 患者疾病進展模型Fig 1 Disease progression of AIS patients

圖2 Markov 模型Fig 2 Markov model

1.2.2 藥物及治療成本 2020年版中國藥物經濟學評價指南中提到成本涉及直接醫療成本、直接非醫療成本和間接成本[12]。本研究中成本主要由直接醫療成本和間接成本構成。直接醫療成本包括藥品費用、器械費用、手術費用、治療費用、護理費用等直接相關的成本。而間接成本則包括交通費、床位費及營養費等非直接治療相關的成本。藥品成本來源于云南省昆明市某三甲醫院采購價格結合臨床研究中該藥的給藥方案[7]，鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（100 mL：鹽酸替羅非班5 mg 與氯化鈉0.9 g）單價為280.17 元，總價為476.29 元/人。MT 手術費用為43 268.53 元/人，來源于公開發表的文獻[13]。不同健康狀況產生的成本（見表1）[14]來源于公開發表的文獻。

表1 不同健康狀態醫療費用[14]Tab 1 Medical costs of different health states[14]

1.2.3 健康效果指標 本研究中采用質量調整生命年（QALYs）作為健康效果指標。研究中通過建立一年期Markov 模型模擬AIS 患者疾病進展過程中的醫療消耗。模擬過程中臨床事件發生率（見表2）、健康效用值（見表2）、臨床事件轉移概率（見表3）均來源于公開發表的文獻[14-16，9]。

表2 MT 和MT ＋替羅非班臨床事件發生率及效用值Tab 2 Clinical event rates and utility weights of mechanical thrombectomy and mechanical thrombectomy combined with tirofiban

表3 臨床事件轉移概率Tab 3 Transferring probability of clinical events

1.2.4 成本-效果分析 結合臨床研究結果及藥物經濟成本數據，對比單用MT 或聯合替羅非班治療AIS 的經濟學成本及健康效果指標的差異，對MT及MT 聯合替羅非班用于治療AIS 患者的成本-效果進行分析。采用研究周期為30年情況下的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER），對兩種治療方案進行比較和評價。評價的結果采用世界衛生組織建議的意愿支付閾值進行判斷：當ICER ＜1 倍人均GDP 時，認為非常具有成本效果；當1 倍人均GDP ＜ICER ＜3 倍人均GDP 時，認為具有成本效果；而當ICER ＞3 倍人均GDP 時，認為不具有成本效果。

1.2.5 敏感度分析 根據成本-效果分析的結果，通過改變Markov 模型中成本參數、貼現率、研究周期等某一個變量的取值，對成本-效果分析的結果進行敏感度分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出164 篇文獻，利用NoteExpress 查找重復文獻86 篇，手動查找重復文獻0 篇，共刪除重復文獻86 篇；通過閱讀文獻標題及摘要排除文獻67 篇；通過閱讀全文排除文獻8 篇。最終納入系統評價/meta 分析3 篇，文獻檢索流程圖見圖3。

圖3 文獻篩選流程Fig 3 Flow chart of literature screening

本研究納入3 篇系統評價/meta 分析研究，發表年份為2019—2021年，其研究對象均為AIS患者，研究對照措施均為MT，納入研究的一般特征見表4。納入的3 篇文獻總體質量良好，AMSTAR-2 量表評價結果見表5。該表中各條目如下：1.是否研究問題和納入標準包括PICO 各要素（即人群、干預措施、對照組及結果結論）；2.是否系統評價實施前確定了系統評價的研究方法，對于與研究方案不一致處是否進行了說明；3.作者在納入文獻時是否說明了納入研究的類型；4.作者是否采用了全面的檢索策略；5.是否由兩人獨立完成文獻篩選；6.是否由兩人獨立完成數據提取；7.作者是否提供了排除文獻清單并說明其原因；8.作者是否詳細地描述了納入研究的基本特征；9.作者是否采用合適工具評估了每個納入研究的偏倚風險；10.作者是否報告了納入各個研究的資金來源；11.進行meta 分析時，作者是否采用了合適的統計學方法合并研究結果；12.進行meta 分析時，作者是否考慮納入研究的偏倚風險對meta 分析結果或其他證據整合結果潛在的影響；13.作者在解釋/討論研究結果時是否考慮了納入研究的偏倚風險；14.作者對研究結果的異質性是否進行了合理的解釋和討論；15.作者在進行定量合成時是否對發表偏倚進行了充分的調查，并討論了其對結果可能的影響；16.作者是否說明了所有潛在利益沖突的來源，包括所接受的用于開展系統評價的任何資助。由表5 可知，2 篇[5-6]為高質量文獻，1 篇[7]為中等質量文獻。

表4 納入系統評價/meta 分析研究的基本特征Tab 4 General characteristics of included systematic review/meta-analysis

表5 納入系統評價/meta 分析研究的AMSTAR-2 量表評價結果Tab 5 Quality evaluation of included systematic review/meta-analysis by AMSTAR-2 table

2.2 有效性與安全性指標比較結果

若同一指標有多篇系統評價/meta 分析研究時，以AMSTAR-2 量表評價結果最優的研究結果進行描述；若同等質量仍有多篇文獻，則綜合考慮納入文獻的發表時間和樣本量大小。

2.2.1 安全性評價 3 項[5-7]系統評價/meta 分析報道了顱內出血情況，結果顯示，與MT 相比，MT 聯合替羅非班對顱內出血風險[OR＝0.93；95%CI＝0.57－1.53；P＝0.788]、癥狀性顱內出血[OR＝0.92；95%CI＝0.60－1.42；P＝0.700]、顱內血腫2 型[OR＝1.81；95%CI＝0.66－4.98；P＝0.249]的影響差異均無統計學意義，但可增加致命性出血的發生率[OR＝3.81；95%CI＝1.63－8.90；P＝0.002][5]。2 項[5-6]研究報道了3個月內死亡率。結果顯示，與MT 相比，MT 聯合替羅非班對3 個月內死亡率的影響差異無統計學意義[RR＝0.87；95%CI＝0.74－1.04；P＝0.12][6]。1 項[5]研究顯示，與MT 相比，MT 聯合替羅非班對院內死亡率的影響差異無統計學意義[OR＝1.16；95%CI＝0.52－2.58；P＝0.720]。

2.2.2 有效性評價 3 項[5-7]系統評價/meta 分析均報道了3 個月預后和血管再通率。結果表明，與MT 相比，MT 聯合替羅非班可提高預后良好（mRs 0-2）率[OR＝1.29；95%CI＝1.05－1.58；P＝0.017][5]；對血管再通率的影響差異無統計學意義[RR＝1.04；95%CI＝1.00－1.08；P＝0.07][6]。對再閉塞率的影響差異無統計學意義[OR＝0.67；95%CI＝0.24－1.84；P＝0.437][5]。

2.3 成本效果分析

在貼現率取值為5%[12]，研究周期為30年的情況下，對MT 及MT 聯合替羅非班用于治療AIS 患者的成本-效果進行分析。分析結果顯示，MT 聯合替羅非班的治療總成本為925 485.09 元，單用MT 的治療總成本為918 795.64 元；采用MT 聯合替羅非班治療AIS 可獲得QLAYs 14.9年，單用MT 可獲得QLAYs 12.98年。進一步的增量成本-效果分析顯示，采用MT 聯合替羅非班治療AIS 可提高患者的健康效果（△E ＞0），與此同時會增加治療成本（△C ＞0），其ICER 為3484.10 元/ QLAYs。WHO 的成本-效果閾值分析的推薦意見表明，當ICER ＜1 倍人均GDP 時，認為非常具有成本效果；當1 倍人均GDP ＜ICER ＜3 倍人均GDP 時，認為具有成本效果；而當ICER ＞3 倍人均GDP 時，認為不具有成本效果。通過查詢國家統計局官方網站（https：//data.stats.gov.cn/）了解到2016年人均GDP 為23 821 元，2017年為25 974 元，2018年為28 228 元，2019年為30 733 元，2020年為32 189 元，呈逐年上升趨勢。MT 聯合替羅非班對比單用MT 的ICER 遠低于1 倍人均GDP，認為該方案非常具有成本效果。

2.4 敏感度分析

在對MT 聯合替羅非班用于AIS 的成本-效果進行分析時，涉及研究周期、疾病發生概率、疾病轉移概率、藥品費用、MT 費用、不同健康狀態醫療費用、健康效用值、貼現率等參數的設定，這些數據的不確定性均會影響Markov 模型模擬計算的結果。故筆者以貼現率、研究周期、藥品費用這三項參數對模擬計算結果進行一維敏感度分析。結果顯示，在改變貼現率、研究周期、藥品費用的情況下，MT 聯合替羅非班對比單用MT 的ICER 仍然遠低于1 倍人均GDP（見表6），表明分析結果穩定可靠。

表6 一維敏感度分析Tab 6 One way sensitivity analyses

除貼現率、研究周期及藥品費用外，不同健康狀態醫療費用及手術費用的設定也可能對計算結果產生影響，故對不同健康狀態醫療費用及手術費用進行敏感度分析。結果顯示（見圖4），不同健康狀態醫療費用、手術費用、貼現率在±20%范圍內變化時，ICER 仍小于2016年3 倍人均GDP（71 463 元），表明成本-效果分析結果穩定可靠。

圖4 風暴圖Fig 4 Tornado diagram

在成本-效果Markov 模型模擬計算過程中，疾病健康效用值、不同健康狀態醫療費用及手術費用的設定對計算結果有一定程度的影響。故采用概率敏感度分析（PSA）評估這些參數對分析結果的影響。在模型模擬計算過程中，我們對這些參數在不同概率下的分布進行了1000 次隨機取樣，健康效用值選取β分布，不同健康狀態醫療費用及手術費用γ分布，采用預設值的均值的10%作為標準誤估計變動范圍，以3倍人均GDP 作為可接受閾值（WTP），對成本-效果進行了概率敏感度分析（PSA），結果見圖5。結果顯示，與單用MT 相比，MT 聯合替羅非班的ICER 低于閾值，具有成本效果優勢；在1000 次隨機取樣的模擬計算中，絕大部分模擬結果提示，MT 聯合替羅非班為優勢方案。

圖5 概率敏感度分析Fig 5 Probilistic sensitivity analyses

3 討論

本研究中安全性及有效性部分共納入3 篇系統評價/meta 分析，文獻總體質量良好。根據文獻研究結果可知，與單用MT 相比，MT 聯合替羅非班可提高AIS 患者的預后良好（mRs 0-2）率；在安全性方面，與MT 相比，MT 聯合替羅非班對顱內出血風險、癥狀性顱內出血、顱內血腫2 型、3 個月內死亡率、院內死亡率的影響差異均無統計學意義，然而可能增加致命性出血的發生率。這提示MT 聯合替羅非班治療AIS 有效性、安全性較好，然而可能增加致命性出血的發生率，臨床診療中要合理評估患者出血風險，防止此類事件發生。

經濟性評價結果表明，采用MT 聯合替羅非班治療AIS 患者比單用MT 更具成本效果優勢。研究結果顯示，采用MT 聯合替羅非班治療AIS 可提高患者的健康效果（△E ＞0），與此同時會增加治療成本（△C ＞0），其ICER 為3484.10 元/ QLAYs，遠低于我國1 倍人均GDP，非常具有成本效果。我國各地區經濟發展水平差距較大，通過查詢國家統計局官方網站（https：//data.stats.gov.cn/）了解到2020年北京人均GDP 為164 889 元、上海人均GDP 為155 768 元、云南為51 975 元、貴州為46 267 元、甘肅為35 995 元，本研究ICER 遠低于1倍人均GDP，無論是經濟較為發達地區還是相對欠發達的地區，MT 聯合替羅非班均具有經濟性。

本研究尚存在一定的局限性：① 本研究利用快速衛生技術評估方法進行安全性、有效性評價，主要對納入的文獻作描述性分析，且納入的文獻數量較少，結果具有一定的局限性；② 本研究中健康效用值、臨床事件轉移概率來源于以西方人群為主體的研究，其研究結果在我國人群及經濟環境下的適用性有待進一步研究；③ 本研究中臨床事件發生率來源于我國臨床研究，該研究樣本量存在一定限制，可能會對研究結果產生一定程度的影響；④ 本研究為基于已有文獻的二次研究，該研究中成本數據的來源存在一定限制，期待今后有更多基于真實世界的研究，為臨床診療提供更準確、可靠的循證依據。