圍術期非重癥患者應激性潰瘍出血預防用藥合理性評價指標體系的建立

溫愛萍，朱熹，宗曄，楊盈赤，李丹丹，李哲，沈素*（首都醫科大學附屬北京友誼醫院，.藥劑科；.泌尿外科；.消化內科；.普通外科，北京 00050）

應激性潰瘍（stress ulcer，SU），又稱應激性黏膜病變（stress related mucosal disease，SRMD），是機體處于各類嚴重創傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應激狀態下，出現的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可并發消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率[1]。SU 是手術并發癥之一，尤其是困難、復雜的手術，可能引起胃腸道出血，最終導致患者住院時間延長和死亡率增加[2]。對于非重癥患者，2004年美國藥師協會指南不推薦進行SU 預防[3]，但非重癥患者SU 預防用藥仍比較普遍[4]。本課題組前期研究表明，本院圍術期非重癥患者SU 預防用藥比例占69.5%[5]。據報道，國內圍術期患者SU 預防用藥率為19.1%～67.1%[6-7]，遠高于報道的圍術期患者SU出血的發生率（0.92%～12.61%）[8-11]。

目前尚未有專門針對圍術期非重癥患者SU出血預防用藥合理性評估的相關報道，為了更便于臨床評估圍術期非重癥患者SU 出血預防用藥的合理性，本文嘗試采用Delphi 專家函詢法建立針對這一人群的預防用藥合理性評價指標體系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 成立研究小組

研究小組由7 名成員組成，基本信息如下：①年齡：（41.0±11.9）歲；② 工作年限：（16.8±14.1）年；③ 職稱：高級職稱醫師3 人，高級職稱藥師2 人，中級職稱藥師2 人；④ 學位：博士3 人，碩士3 人，學士1 人。研究小組成員均接受過臨床研究方法學相關培訓，其主要任務為文獻檢索、擬訂函詢問卷、確定函詢專家、發放和回收問卷、整理和統計回收問卷結果。

1.2 擬訂函詢問卷

以“應激性潰瘍”“應激性胃黏膜病變”“預防”“指南”“指導原則”“共識”“評價”“標準”等為關鍵詞檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫、維普數據庫，提取SU 預防用藥合理性評價相關指標，擬訂第一輪函詢問卷初稿。由研究小組遴選10 名臨床工作經驗豐富的高級職稱專家組成臨床專家小組，包括消化內科、普外科、骨科、泌尿外科和耳鼻喉科專家各2 名。先將函詢問卷初稿及相關循證信息提取表，以郵件的方式發送給專家小組成員審閱。然后召集專家小組成員，對函詢問卷形式和具體條目進行確定，同時就各條目的定義進行討論，形成第一輪函詢問卷。

函詢問卷由四部分組成。第一部分為問卷填寫說明，包括本研究的背景、目的、意義和填寫方法；第二部分是圍術期非重癥患者SU 出血風險因素評估，請專家按照Likert 5 級評分法（1 ＝微小影響，2 ＝較小影響，3 ＝一般影響，4 ＝較大影響，5 ＝重大影響）對風險因素條目進行分級，也可在每個條目后的空白處填寫專家意見。預防用藥指征的判斷標準：存在重大影響因素≥1個、較大影響因素≥2 個、一般影響因素≥3 個或1 個較大影響因素聯合2 個一般影響因素。第三部分是圍術期非重癥患者SU 出血預防用藥評估，請專家就預防用藥種類、給藥途徑、給藥方案和停藥時機等進行選擇，同時也可填寫其他意見。第四部分是專家基本情況調查表和專家自我評測表，包括專家的個人信息、專家對評價指標的判斷依據和熟悉程度等。

1.3 確定函詢專家

遴選北京市八家三甲綜合醫院相關專業的23名高級職稱專家進行函詢，包括15 名外科專家（普通外科4 名、耳鼻喉科3 名、骨科3 名、泌尿外科2 名、神經外科2 名、血管外科1 名）、4名消化內科專家和4 名藥學專家。要求所有專家均已從事相關專業10年以上，且表示愿意配合至少完成兩次函詢。

1.4 發放和回收函詢問卷

本研究共進行了3 輪函詢。由研究小組成員將擬訂的函詢問卷通過微信發送給專家，每輪函詢時間為2 周。問卷回收后，由研究小組對問卷進行歸納、整理，參考函詢專家的意見，討論是否對函詢問卷進行修訂，如果決定對問卷進行修訂，在下一輪的函詢問卷中注明，每輪函詢間隔時間為4 周。

1.5 數據錄入及統計分析

將函詢問卷數據結果錄入Excel 2007，采用SPSS 18.0 進行統計分析。風險因素等級和用藥合理性評價指標的確定標準：若同意某一風險分級或某一用藥指標的專家比例超過70%（第三輪標準為50%），則可確定該風險分級或用藥指標；若同意專家比例不足30%，經研究小組集中評議，同時結合函詢專家文字意見，可拒絕該風險分級或用藥指標，在下一輪函詢問卷中刪除；若同意專家比例在30%～70%，則繼續進入下一輪函詢問卷[12]。對于函詢過程中的專家意見，由研究小組集中評議，決定是否修訂下一輪函詢問卷。同時統計分析函詢專家的基本情況、積極系數、權威系數等：① 函詢專家基本情況。用頻數和構成比描述。② 函詢專家積極系數。可反映專家對本研究的關心和支持程度，用函詢問卷的有效回收率表示，當值＞70%視為專家積極程度較高[13]。③ 函詢專家權威系數。主要指專家對問題做出判斷的依據和專家對該問題的熟悉程度，專家的權威程度Cr ＝（Ca ＋Cs）/2，其中Ca 為專家的判斷系數，Cs 為專家的熟悉程度系數，當專家的權威系數≥0.7 時則表明專家權威性比較高，研究結果可靠[14]。

2 結果

2.1 函詢專家基本情況

函詢專家共23 人，男16 人，女7 人，平均年齡（45.48±6.83）歲，相關領域工作年限（20.13±7.80）年。

2.2 專家積極程度

三輪函詢問卷的回收率分別為100%、82.61%和82.61%。

2.3 專家權威程度

三輪函詢專家的判斷系數、熟悉程度系數和專家權威系數見表1。

表1 三輪函詢專家的權威程度Tab 1 Authority level of three rounds of consultation experts

2.4 函詢結果

圍術期非重癥患者SU 出血影響因素及其影響程度評估的函詢結果見表2。相關風險因素的定義或標準：

表2 圍術期非重癥患者應激性潰瘍出血影響因素及其影響程度函詢結果 (%)Tab 2 Influence factors of stress ulcer bleeding in perioperative non-critical patients in correspondence consultation(%)

① 有臨床意義的消化道潰瘍出血：1年內出現嘔血、咖啡樣胃引流液、黑便、血便伴平均動脈壓降低20 mmHg（1 mmHg ＝133.3 Pa），或血紅蛋白降低20 g·L－1，或需要內鏡檢查/手術干預；② 凝血功能異常：血小板計數（PLT）＜50×109·L－1或凝血激活酶時間（PTT）＞2 倍正常值或國際標準化比值（INR）＞1.5；③ 治療性抗凝：使用利伐沙班、達比加群、依諾肝素＞0.6 mL·d－1、那屈肝素鈣＞0.6 mL·d－1、達肝素鈉＞0.24 mL·d－1中任一藥品；④ 急性腎功能不全：48 h 內血肌酐增高≥0.3 mg·dL－1（≥26.5 μmol·L－1），或血肌酐增高至≥基礎值的1.5 倍，且明確或經推斷其發生在7 d 之內，或持續6 h 尿量＜0.5 mL/（kg·h）；⑤ 預防性抗凝：使用依諾肝素≤0.6 mL·d－1或那屈肝素鈣≤0.6 mL·d－1或達肝素鈉≤0.24 mL·d－1；⑥ 大劑量激素：使用≥40 mg·d－1甲潑尼龍、≥7.5 mg·d－1地塞米松、≥200 mg·d－1氫化可的松或其他品種的等效劑量；⑦ 中重度慢性腎功能不全：GFR ＜45 mL/（min·1.73 m2）。

有專家在第一輪函詢問卷中指出：應明確此評價指標體系僅適用于擇期手術患者，且僅適用于進行復雜手術或涉及重要臟器手術的患者，否則可能增加預防用藥率。研究小組討論后，接受了此項意見，并在第二輪函詢問卷中增加了這個項目，函詢專家是否同意這個條目，結果是全部專家同意，接受率100%。

針對圍術期非重癥患者SU 出血預防用藥評估，所有條目均在第一輪達到確定標準，詳見表3。

表3 圍術期非重癥患者應激性潰瘍出血預防用藥評估條目函詢結果Tab 3 Correspondence consultation of perioperative stress ulcer bleeding prophylaxis evaluation items for non-critical patients

2.5 圍術期非重癥患者SU 出血預防用藥合理性評價路徑

為了便于應用，根據函詢結果，研究小組制作了圍術期非重癥患者SU 出血預防用藥合理性評價路徑圖，見圖1。

圖1 圍術期非重癥患者應激性潰瘍出血預防用藥合理性評價路徑圖Fig 1 Path diagram of rationality evaluation of perioperative prophylaxis for stress ulcer hemorrhage in non-critical patients

3 討論

本評價指標體系應用Delphi 法，在系統檢索SU 預防相關文獻的基礎上，對SU 相關風險因素信息進行了提取和整理，組織函詢專家以外的相關專家對第一輪函詢問卷進行了充分討論，篩選出圍術期非重癥患者可能存在的SU 出血風險因素，同時明確了相關風險因素的定義，確定了SU 預防用藥指征的評價標準。

目前針對SU 預防，國內外發布了多個指南、共識和評價標準[1-2，15-20]，但多是針對危重癥患者制定或風險評估標準的證據來源于危重癥患者，其中《湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則》（試行）[18]和《應激性黏膜病變預防與治療——中國普通外科專家共識》[2]及《質子泵抑制劑優化應用專家共識》[20]指出對非重癥患者也應綜合評估SU 的風險，必要時加以預防，并建議參考美國學者Herzig 等[21]在2013年進行的一項納入75 723 例非重癥患者的大型隊列研究中建立的SU 出血風險評分系統。而此評分系統是基于全部非重癥監護室住院患者建立的，包括41%的內科患者，其余為普通外科、外科專科、婦產科和精神科患者，外科患者所占比例不清楚，未將手術作為風險因素之一進行評估，筆者前期應用Herzig 評分系統對265 例圍術期非重癥患者SU預防用藥合理性進行了回顧性分析，結果表明，有預防用藥指征的患者僅為9 例（3.40%），其是否適用于圍術期患者并不明確。

需注意的是多數圍術期患者是不需要進行SU 預防評估的，本評價指標體系的對象是進行復雜或涉及重要臟器的擇期手術患者，《應激性潰瘍防治專家建議（2018 版）》也指出，各種困難、復雜的手術是誘發SU 的應激源，然而，復雜手術的標準有待統一。根據國家衛健委2013年發布的《醫療機構手術分級管理辦法（試行）》，根據風險性和難易程度不同，手術分為四級：一級手術是指風險較低、過程簡單、技術難度低的手術；二級手術是指有一定風險、過程復雜程度一般、有一定技術難度的手術；三級手術是指風險較高、過程較復雜、難度較大的手術；四級手術是指風險高、過程復雜、難度大的手術[22]。但有研究考察了北京市屬醫院的手術分級管理現狀，各醫院制定手術分級目錄時，參考的標準不盡統一[23]。歐洲外科協會（European Surgical Association，ESA）發布了針對重大或復雜手術（major surgery）定義的共識指出，術前合并疾病較多、術中血管夾閉或器官缺血、術中失血量高（＞1000 mL）、術中去甲腎上腺素需要量高（＞10 μg·min－1）、手術時間長（＞4 h）、圍術期輸血、術后全身炎癥反應和需要特級護理可以考慮作為重大或復雜手術的標準[24]。

針對圍術期非重癥患者SU 出血預防用藥評估，函詢專家在第一輪就得出了較為一致的意見，但需要注意的是除給藥方案外，其他幾項評價指標并無較為充分的循證支持，還需進一步考察。針對預防用藥種類，函詢專家較為一致的推薦PPIs，這一結果與應激性潰瘍防治專家建議（2018 版）[16]一致，也與我們2020年進行的非重癥患者SU 預防用藥系統評價結果相一致[25]。湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則（試行）建議中高危出血風險的非重癥患者首選PPI 或H2受體拮抗劑；高危出血風險的非重癥患者首選PPI[18]。在給藥途徑方面，多數函詢專家建議首選口服，這與其他專家共識的推薦一致[16，18]，2013年的一項系統評價結果也顯示，口服和靜脈用PPIs 在消化性潰瘍出血患者中的臨床效果差異無統計學意義[26]。湖南省質子泵抑制劑的臨床應用指導原則（試行）建議高危出血風險的非重癥患者首選靜脈給藥[18]。對于給藥時機，多數專家選擇了手術當日給藥，這可能與臨床目前的給藥習慣有關。《質子泵抑制劑預防性應用專家共識（2018）》建議在擬訂手術前一日給藥[15]。對于口服給藥，由于PPIs 一般3 ～5 d 達到藥效穩態，因此有研究者建議術前3 ～5 d 給藥；H2-RA使用3 d 左右能出現耐藥，建議術前1 d 開始服用[5]。據報道，SU 的發生大多集中在原發疾病發生的3 ～5 d，少數可在2 周左右發生[5]，多數函詢專家建議每日評估SU 出血風險，不滿足預防用藥標準時，停止用藥，原則上≤7 d。其他專家共識也指出避免不必要的長療程預防用藥，建議在患者出血風險降低時停藥[15，18]。

4 結論

本研究基于Delphi 法，初步確定了圍術期非重癥患者SU 相關風險因素及其定義，以及預防用藥合理性的評價標準，并制作了便于臨床應用的路徑圖，具有較好的科學性、可靠性和實用性，可為圍術期非重癥患者SU 出血預防用藥合理性評估提供參考。然而，由于相關循證證據有限，多數基于專家意見，本評價指標體系還有待于進一步驗證。