吲哚類抗癌藥物的研究進展

湯晟，孫鑫，陳錚，喬丹（江西科技師范大學 江西省重點分子實驗室，南昌 330013）

惡性腫瘤嚴重影響著人們的生命健康，據世界衛生組織統計，全世界每年因惡性腫瘤死亡的人數約占總死亡人數的25%[1-2]。癌癥的發病率一直處于上升趨勢，盡管現在有許多針對癌癥的藥物和治療手段，但其依然是人類健康的最大威脅之一。

吲哚或1H-苯并[b]吡咯是一種有機化合物，分子式為C8H7N，其由六元苯環和五元含氮吡咯環組成，是一種富含π鍵的雜芳烴。吲哚骨架廣泛存在于自然界的動物、植物和微生物激素中[3]。研究發現，許多吲哚類化合物都具有抗菌、抗炎、抗組胺、抗氧化、抗糖尿病、抗病毒、抗膽堿酯酶和抗癌等藥理作用[4]。天然吲哚類藥物主要有褪黑素（1，melatonine，MT），屬于吲哚雜環類化合物，其化學名是N-乙酰基-5-甲氧基色胺，是一種重要的生理性腫瘤抑制劑[5-6]，廣泛存在于動植物體內，具有很好的抑制乳腺癌、前列腺癌、結腸癌等多種腫瘤的功能[7]。靛玉紅（2）是一種吲哚的縮合產物，該化合物對慢性粒細胞白血病具有明顯的抑制作用，且具有臨床療效可靠，毒副作用小，對骨髓無明顯抑制作用等特點[8]。長春新堿（3）是catharanthine 環和vindoline 環以碳橋相連的二聚吲哚結構，高濃度長春新堿類化合物能誘導微管解聚，進而讓癌細胞死亡[9]。長春新堿已被廣泛用于治療癌癥，包括霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、乳腺癌和睪丸癌[10]。海洋類生物堿eudistomin（4）對p-388 淋巴瘤細胞具有抗增殖活性，有望作為抗癌藥物設計的先導化合物。此外，雙吲哚生物堿dragmacidin（5）、hyrtinadine（6）、nortopsentin（7）、topsentin（8）和hyrtiosins（9）都具有一定的細胞毒性[11]（見圖1）。

圖1 含有吲哚結構的具有天然抗癌和細胞毒性的化合物Fig 1 Natural anticancer and cytotoxic compounds with indole structures

目前，已經上市的吲哚類抗癌藥物有舒尼替尼（10，sunitinib）、阿來替尼（11，alectinib）、帕比司他（12，panobinostat）和奧西替尼（13，osimertinib）（見圖2）。舒尼替尼是血小板內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，用于治療胃腸間質瘤及晚期腎細胞癌[12]；奧西替尼和阿來替尼分別是用于治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR） 與間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）抑制劑；帕比司他則為治療多發性骨髓瘤的組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑藥物。近年來，研究者們針對不同靶點又設計合成了諸多吲哚類抗癌藥物，本綜述概括了近5年來吲哚類抗癌藥物的研究進展。

圖2 已上市的吲哚類抗癌藥物Fig 2 Indole anticancer drugs on the market

1 吲哚類抗癌藥物

1.1 吲哚類EGFR 抑制劑

肺癌的病死率約占世界癌癥病死率的33.3%，NSCLC 約占肺癌病例的85%。EGFR 是一種糖蛋白，屬于受體型酪氨酸激酶家族的一類，用于控制細胞的增長，正常情況下EGFR 的作用時間短且受到嚴密的控制，它在行使完功能后，就會被關閉。若EGFR基因突變，會導致EGFR 不能正常關閉，無休止地刺激腫瘤細胞生長，最終導致腫瘤的發生。研究表明，NSCLC 的腫瘤中存在EGFR 的高度表達[13]。目前，用于治療肺癌的酪氨酸激酶抑制劑類藥物有貝伐單抗、西妥昔單抗、厄洛替尼、吉非替尼、奧西替尼和阿法替尼，雖然在初始治療期間臨床效果不錯，但耐藥性問題仍然無法解決[14]。

含有單吲哚結構的奧西替尼（13，osimertinib，AZD9291）作為第三代EGFR 抑制劑，主要針對具有EGFRT790M突變的患者。奧西替尼選擇性高，對含T790M/L858R 突變和外顯子19 缺失的EGFR 抑制活性強，其IC50值分別是11.4 nmol·L－1和12.9 nmol·L－1，而對野生型EGFR 的IC50值為494 nmol·L－1[15]。奧西替尼是不可逆的EGFR 抑制劑，能與分子靶點形成共價鍵，所以理論上應答持續更久，產生耐藥的機會相應減少。但是，最近有報道稱，奧西替尼也出現了C797S 突變耐藥問題。C797位于EGFR基因第20 號外顯子編碼的酪氨酸激酶結合域，是EGFR 蛋白與抑制劑結合的關鍵靶點[16]（見圖3），該位點的突變導致三磷酸腺苷（ATP）競爭性靶向抑制劑無法阻止EGFR 蛋白與ATP 結合，進而無法抑制下游信號通路的持續異常活化。

圖3 奧西替尼與EGFR 蛋白（PDB：6JWL）的共晶結構模擬Fig 3 Co-crystal structure simulation and surface view of osimertinib with EGFR（PDB：6JWL）

Showalter 等[17]研究發現，N-（3-溴苯基）-6-甲氧基-9H-嘧啶基-[4，5-b]吲哚-4-胺表現出優異的抗腫瘤活性，可能是有效的EGFR 抑制劑。Zhang 等[18]在此基礎上，將嘧啶并[4，5-b]吲哚處進行簡化開環并引入具有活性的甲酰胺基團，引入已被證實具有潛在EGFR 抑制活性的芐氨基團和抗腫瘤活性基團2-呋喃甲氨基，設計合成了一系列N-（呋喃-2-甲基）-1H-吲哚-3-甲酰胺衍生物（見圖4）。以厄洛替尼（erlotinib）為陽性對照，用MTT 法測定了目標化合物的體外抗增殖活性，結果發現在吲哚5 位C 原子處引入龐大芳基的化合物14 抑制效果顯著（人非小細胞肺癌細胞A549：IC50＝5.61 μmol·L－1，人宮頸癌細胞HeLa：IC50＝5.33 μmol·L－1，人結腸癌細胞 SW480：IC50＝10.48 μmol·L－1）。共晶結構模擬圖揭示了化合物14 與EGFR（PDB：1M17）的連接方式， 化合物14 與Gly697、Gln767、Leu768、Thr830 和Asp831 形成氫鍵，與殘基Lys721、Thr766、Leu694、Val702 和Ala719 形成較弱的疏水相互作用（見圖5），芐氨基的引入恰好位于關鍵活性位點。因此，化合物14 是潛在的EGFR 抑制劑，具有一定的應用前景。

圖4 化合物14 的合成Fig 4 Synthesis of compound 14

圖5 化合物14 與EGFR 的共晶結構模擬（PDB：1M17）Fig 5 Co-crystal structure simulation and surface view of compound 14 with EGFR（PDB：1M17）

吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol，I3C，見圖6）類化合物在十字花科蔬菜（西藍花、球芽甘藍、卷心菜等）中含量相對較高，I3C 消化后的產物是一種雙吲哚衍生物。研究發現，該結構具有抗癌、抗氧化和抗動脈粥樣硬化等作用[19-21]。在雙吲哚衍生物的基礎上又設計合成了一系列二吲哚-2-二硫化物，可以選擇性地抑制EGFR 來阻斷腫瘤細胞的信號轉導，從而抑制癌癥的發展[22]。

圖6 吲哚類EGFR 抑制劑Fig 6 EGFR inhibitors with indole structure

?o?ek 等[23]通過計算機模擬，對Maciejewskaa等[24]設計的S-S 取代亞甲基的雙吲哚衍生物進行了毒性測試（見表1）。結果顯示，所有化合物毒性劑量均低于推薦最大治療劑量值3.16 mg/（kg·d）。hERG 鉀離子通道抑制的可能性（hERG_filter）和達到50%抑制效果時抑制劑濃度的對數值（pIC50）顯示，化合物15、16 無心臟毒性，具有一定的研究價值。在肝臟毒性測試中，除了有甲氧基取代的化合物15，其余化合物均由于谷氨酰轉肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（Alk-Phos）、乳酸脫氫酶（LDH）、血清谷草轉氨酶（SGOT）和谷丙轉氨酶（SGPT）水平的增加而被評估為對肝臟功能有毒性；計算機模擬自由焓計算與人原髓細胞白血病細胞HL-60、人前列腺癌細胞DU-145 的細胞毒性實驗顯示，帶有I 原子的化合物16 與EGFR 的作用非常強，IC50值為0.87 μmol·L－1（見表2）。化合物15 無肝毒性，但與EGFR 的結合能力很小，所以成為EGFR 抑制劑的潛力有限。綜上，雙吲哚衍生物具有一定活性的同時也具有一定程度的毒副作用；在結構改造方面，吲哚部分C-5 位置的I 原子取代后對EGFR 激酶的抑制顯著提升。

表1 化合物15 和16 在不同模型中的毒性參數預測Tab 1 Predicted toxicity parameters for compounds 15 and 16 in different models

表2 化合物15 和16 對EGFR 受體結合的理論自由焓和HL-60 與DU-145 的IC50 值Tab 2 Theoretical free enthalpies of binding to EGFR receptor and predicted values of inhibition (IC50) for compound 15 and 16

1.2 吲哚類-HDACs 抑制劑

組蛋白的乙酰化狀態主要由組蛋白乙酰轉移酶和HDACs 共同決定，它們相互拮抗，共同調節基因的表達和細胞周期，對基因的轉錄具有重要的作用[25]。研究發現，人體內有4 類HDAC 酶，其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC 是金屬酶（鋅依賴性），需要鋅金屬離子來觸發生物活性[26]。臨床研究發現，患有髓樣腫瘤和實體瘤的患者體內HDAC 異常增多，因此，HDAC 可能是治療癌癥的靶點[27]。

多個位于表面識別區吲哚核的HDAC 抑制劑已被報道，以HDAC 抑制劑Dacinostat（17，LAQ824）為例，這類抑制劑通常由表面識別區（CAP）、連接區（LINKER）和鋅離子結合基團（ZBG）三部分組成（見圖7）。體外實驗表明，Dacinostat 毒性低并以劑量依賴的方式在結腸癌和肺癌細胞模型中顯示出良好的抗癌活性，對細胞總HDAC 的IC50值為32 nmol·L－1，對HDAC1 的IC50值為9 nmol·L－1。目前已經上市的藥物有Panobinostat（18，LBH-589，HDACs：IC50＝5 nmol·L－1），其能顯著抑制多發性骨髓瘤細胞系和多發性骨髓瘤患者新鮮細胞的生長（IC50＜40 nmol·L－1）[28]。

圖7 HDAC 抑制劑及其藥效團構成Fig 7 HDAC inhibitors and their pharmacophore composition

Wang 等[29]合成了一系列含吲哚帽基的N1-羥基對苯二甲酸類HDACs 抑制劑，其中化合物19對HDAC1（IC50＝0.219 μmol·L－1） 和HDAC6（IC50＝0.168 μmol·L－1）表現出較好的抑制活性。在體外細胞毒性實驗中，化合物19 對宮頸癌細胞Hela（IC50＝0.074 μmol·L－1）的抑制效果優于陽性對照Vorinostat（SAHA，IC50＝0.131 μmol·L－1），對人白血病HL60 細胞的抑制效果 與SAHA 相 當[（10.80±0.33）μmol·L－1vs（9.37±0.39）μmol·L－1]，對人慢性髓原白血病細胞K562、人多發性骨髓瘤細胞U266、人急性骨髓性白血病細胞KG-1 和人乳腺癌細胞MCF-7 細胞株的抑制效果均差于SAHA，這可能是由于化合物19 的跨細胞滲透性差造成的。如圖8 所示，化合物的N1-羥基甲酰胺片段的羥基、氮原子、羰基氧原子和吲哚環的氮原子與氨基酸His145、His146、Try308 和Asp104 有6 個氫鍵相互作用。從立體構型來看，化合物19 的苯環與Phe155 的苯環有π-π堆積作用，這也提高了與HDAC2 結合的活性。

圖8 化合物19 與HDAC2 的共晶結構模擬（PDB：4LXZ；鋅離子為圖中灰色的球體）Fig 8 Co-crystal structure simulation and surface view of compound 19 with HDAC2（PDB：4LXZ，zinc ion is indicated gray at the bottom of the tunnel）

Hati 等[30]發現夾竹桃科和茜草科等天然植物中的抗癌活性成分均含有螺[二氫吲哚-3，3'-吡咯烷]結構，因而對該結構進行修飾改造，發現其具有HDAC2 抑制活性。Hati 等[30]采用一鍋法將N-溴代琥珀酰胺介導色胺的Pictet Spengler 氧化環收縮，取代傳統的形成四氫-β-咔啉中間體的兩步法，大大提高了合成產率（見圖9）。在合成的一系列螺[吡咯烷-3，3'-羥吲哚]衍生物中，化合物20 對MCF-7的IC50＝（60.96±0.09）μmol·L－1、對非洲青猴腎細胞COS-7 的IC50＝（15.42±0.18）μmol·L－1、對人正常乳腺癌上皮細胞MCF10A 的IC50＝0.08 μmol·L－1，都有顯著的抑制作用。共晶結構模擬圖顯示，化合物20 與HDAC2 蛋白（4LY1）的His183殘基有一個氫鍵作用和氨基酸Phe155、Phe210 和Leu276 之間存在疏水相互作用（見圖9）。

圖9 螺[吡咯烷-3，3'-羥吲哚]母核的合成策略及化合物20 與HDAC2（PDB：4LY1）的共晶結構模擬Fig 9 Synthesis strategy of spiro[pyrrolidine-3，3'-oxindole] core and co-crystal structure simulation and surface view of compound 20 with HDAC2（PDB：4LY1）

1.3 吲哚類雌激素受體調節劑

在女性群體中，乳腺癌（breast cancer）是僅次于肺癌的致死性癌癥[31]，至少70%的乳腺癌患者被歸類為雌激素受體（ER）陽性癌癥。由于大多數乳腺癌是雌激素依賴性的，因而通常使用雌激素療法來治療乳腺癌，這種療法能有效阻斷雌激素與ER 的結合從而減少對乳腺癌細胞的刺激作用[32-33]。選擇性雌激素受體調節劑（SERM）是通過與細胞內ER（ER-α或ER-β）結合而降低雌激素作用的化合物。Bazedoxifen（21）和ERA923（22）是兩種抗雌激素活性的吲哚衍生物，化合物23 是第三代SERM，對ER-α的親和力較強[34]，化合物22 可以克服Tamoxifen（治療陽性乳腺癌的代表性SERM）的耐藥性[35]。有報道稱，2-芳基吲哚衍生物（23）通過靶向ER-α發揮其抗雌激素作用[4]。另有研究表明，1-芐基-3-甲醇（24）吲哚類似物是I3C 活性的1000 倍[36]，因此可以證明吲哚N 位的芐基化顯著提高了其抗癌活性（見圖10）。

圖10 有抗雌激素活性的吲哚衍生物的構效關系圖Fig 10 Structure activity relationship of indole derivatives with antiestrogenic activity

2 位取代的苯并咪唑結構被證實具有廣譜抗癌效果[37]，研究發現，苯并咪唑部分中游離的氨基可作為ER-α受體空腔中的氫鍵供體[38]。Singla 等[39]基于吲哚和苯并咪唑衍生物的結構特征，設計出了一系列吲哚-苯并咪唑類衍生物（見圖11）。其中化合物25和26活性最高，化合物25對人乳腺管癌T-47D細胞的IC50為（15.48±0.10）μmol·L－1，對ER 激酶的IC50為（73.61±3.25）nmol·L－1，化合物26 對T-47D 細胞的IC50為（4.99±0.60）μmol·L－1，對ER 激酶的IC50為（80.36±7.02）nmol·L－1；且這兩個化合物都是通過改變ER-α的mRNA 和受體蛋白的表達從而阻止人乳腺癌細胞T-47D 的信號傳導。

圖11 化合物25、26 的設計思路Fig 11 Synthetic strategy for compound 25 and 26

有報道稱，苯基取代的二氧八氫氧雜蒽化合物對MCF-7 細胞的IC50值達到了0.02 μmol·L－1[40]。此外，2-芳基吲哚衍生物能靶向抑制ER-α受體，Singla 等[41]將1-芐基吲哚的2 位引入二氧八氫氧雜蒽，合成了一系列吲哚-二氧八氫氧雜蒽類衍生物，并進行了抗增殖活性、細胞毒性和ER-α結合力的篩選，從中挑選出活性較優的化合物27 和28（見圖12），兩者均表現出對ER-α激酶的抑制和抗增殖作用。化合物27 對T-47D 細胞的IC50為（16.51±0.75）μmol·L－1，對ER-α激酶的IC50為（55±1.97）nmol·L－1；化合物28 對T-47D 細胞的IC50為（17.94±1.0）μmol·L－1，對ER-α激酶的IC50為（16.55±1.95）nmol·L－1。

圖12 吲哚類ER 受體化合物Fig 12 ER receptor compounds with indole structures

Hendy 等[42]利用生物啟發性有機合成（BIOS）和B/C 處位于甾體骨架的開環策略，克服了甾體支架存在的問題，合成了一系列靶向ER-α的仿生雌二醇構型的新型吲哚類支架。在體外細胞毒性實驗中，化合物29 和30 表現最佳，可作為針對ER-α藥物的新型吲哚類骨架（見圖13）。化合物29 對MCF-7 細胞的IC50為（30.63±0.72）μmol·L－1，對T-47D 細胞的IC50為（28.23±0.95）μmol·L－1，對ER-α激酶的IC50為1.76 nmol·L－1；化合物30對MCF-7 細胞的IC50為（30.89±0.96）μmol·L－1，對T-47D 細胞的IC50為（32.96±0.69）μmol·L－1，對ER-α激酶的IC50為3.31 nmol·L－1。

圖13 化合物29 和30 的設計策略Fig 13 Synthetic strategy for compound 29 and 30

1.4 吲哚類VEGFR 抑制劑

VEGFR 是胚胎形成、骨骼生長和血管生成最重要的受體之一[43]，其與腫瘤、眼內新生血管疾病和其他疾病息息相關。當VEGF 與異常的VEGFR結合后，會產生一系列級聯反應，導致腫瘤細胞的無限增殖。目前，臨床應用的吲哚類VEGFR激酶抑制劑有西地尼布（31，VEGFR2：IC50＜5 nmol·L－1）和莫特沙尼（32，VEGFR1：IC50＝2 nmol·L－1；VEGFR2：IC50＝3 nmol·L－1；VEGFR3：IC50＝6 nmol·L－1，見圖14）。

Kim 等[44-45]在白桑樹果實中提取分離到了吲哚乙酸衍生物，研究發現，該吲哚乙酸衍生物能抑制VEGFR 并顯示出較強的抗癌活性。在無細胞毒性的化合物33 的羧基上引入丁基側鏈后，得到化合物34（見圖14），在100 μmol·L－1的水平下可有效抑制（52.90±1.88）%的宮頸癌Hela 細胞。有文獻報道，增加親脂性可以提高小分子抑制劑殺死癌細胞的效率，這可能是丁基與VEGFR 結合位點的疏水作用在抗腫瘤活性中起著重要的作用[46]。

圖14 吲哚類VEGFR 抑制劑Fig 14 VEGFR inhibitors with indole structures

1.5 吲哚類SIRT 受體抑制劑

Ⅲ蛋白型賴氨酸去乙酰化酶（SIRT），是一組煙酰胺腺嘌呤二核HDAC 組蛋白去乙酰化酶。SIRT家族包含7 個成員，SIRT1 ～SIRT7[47-48]，當SIRT1被激活后可影響下游相關轉錄因子（如NDRG1）、促凋亡因子（如p53、NF-κb）、修復因子（如Ku70）和叉頭轉錄因子（如FOXOs）的調節，使抑癌基因沉默、增強細胞的修復作用、抑制細胞凋亡、延長細胞壽命[49]（見圖15）。當SIRT1 過表達時，則會持續觸發上述機制，導致惡性腫瘤的產生。

圖15 SIRT1 促癌效應機制Fig 15 Mechanism of cancer promoting effect of SIRT1

Panathur 等[50]在吲哚核的2 位引入芐基醚、具有抗癌活性的異惡唑酮衍生物、增加小分子脂溶性的氟原子和三氟甲基，合成了一系列含取代酰胺的吲哚-異噁唑酮雜化物。在體外抗增殖活性實驗中，以Gemcitabine 和Suramine 為參照，大多數化合物對人乳腺癌細胞展現出了抑制活性，其中化合物35 和化合物36（見圖16B）的抑制效果最佳（見表3），對人乳腺癌細胞的IC50均低于10 μmol·L－1，對SIRT1 激酶的IC50在40 μmol·L－1左右。如圖16A 所示，化合物36 的疏水位點朝向Phe297 和Phe273，親水位點朝向Asp348 和Ile347。

圖16 化合物35 與SIRT1 的共晶結構模擬圖（PDB：4I5I，A）及吲哚類SIRT 抑制劑（B）Fig 16 Co-crystal structure simulation and surface view of compound 35 with SIRT1（PDB：4I5I，A）and SIRT inhibitors with indole structures（B）

表3 化合物35 和36 對各類癌細胞的IC50 值(μmol·L－1)Tab 3 IC50 value of compound 35 and 36 on various cancer cells(μmol·L－1)

1.6 吲哚類拓撲酶受體藥物

拓撲酶是細胞核中的一種重要酶類，分為拓撲酶Ⅰ（TopoⅠ）和拓撲酶Ⅱ（TopoⅡ）兩種類型。這兩類酶對DNA 的轉錄、復制以及基因表達起著重要作用。拓撲酶抑制劑是一種靶向抗癌藥物，其通過抑制拓撲酶的活性從而阻止腫瘤細胞的快速增殖，達到抗癌的效果。有文獻報道，β-咔啉9 號位N 原子上的取代基被證明是拓撲酶抑制劑產生細胞毒性和與DNA 結合活性的關鍵，N 原子上的取代基與DNA 結合能力越強，細胞毒性也就越強[51]；雙羥基吡咯環是誘導DNA 交聯的抗腫瘤活性藥效團，吡咯環上的羥甲基可以形成兩個親電中心，通過SN1 親電反應與DNA 雙鏈交聯[52]，阻斷腫瘤細胞中DNA 的復制，殺死腫瘤細胞。

因此，Eswar 等[53]將β-咔啉基團和雙（羥甲基）吡咯兩個藥效基團整合，合成了一系列雙（羥甲基）吲哚并[6，7-b]吲哚雜化物（見圖17）。用TopoⅠ抑制劑Irinotecan 和TopoⅡ抑制劑Etoposide作為陽性對照，72 h 后化合物37 在0.5 μmol·L－1對TopoⅠ和TopoⅡ有顯著的雙重抑制作用。此外，化合物37 在異種移植腫瘤模型中具有廣譜的抗腫瘤活性，能夠有效抑制多種NSCLC 系列細胞且能有效殺死對吉非替尼產生耐藥性的PC-9/gef B4 細胞[IC50＝（1.58±0.33）μmol·L－1]。

圖17 吲哚類拓撲酶受體抑制劑的設計思路Fig 17 Synthesis strategy of indole topo enzyme receptor inhibitors

Chen 等[54]對雙（羥甲基）吡咯并[6，7-b]吲哚雜化物進行了空間改造，發現化合物38（見圖17）對TopoⅡ的抑制效果最佳。在體外細胞毒性實驗中，化合物38 表現出較為廣泛的抗腫瘤活性，對SCLC 細胞的作用尤為顯著[人急性淋巴白血病細胞CCRF-CEM：IC50＝（1.02±0.32 μmol·L－1，人結腸癌細胞HTC-116：IC50＝（2.56±0.27）μmol·L－1，人前列腺癌細胞PC-3：IC50＝（3.53±0.31）μmol·L－1，人大細胞肺癌H460：IC50＝（3.46±0.34）μmol·L－1，人肺癌細胞H211：IC50＝（0.22±0.03）μmol·L－1]。在體內抗腫瘤活性實驗中，化合物38對SCLC H526 裸鼠移植瘤的生長速度的抑制優于順鉑和依托泊苷，與伊立替康相當。與化合物37 不同，化合物38 在吲哚的N 原子處引入甲基后，雖增加了與DNA 的交聯，但減小了Topo Ⅱ的抑制作用。計算機分析表明，吲哚N 位的甲基影響了雙羥基的扭轉角，因而更有利于DNA 鏈間的交聯。

2 總結和展望

近年，吲哚骨架被廣泛用于抗腫瘤活性研究，研究者們針對不同靶點設計了許多吲哚類抗癌藥物。這些藥物大多展現出良好的抗腫瘤活性，但在臨床上也表現出不同程度的不良反應和藥物耐受性等問題。因此，合成選擇性高、毒副作用低和克服耐藥問題的新型吲哚類先導化合物具有十分廣闊的前景。