N-甲基帕羅西汀脫N-甲基的催化劑研究

劉 斌，章 婷，涂廖波，于敬敬

（浙江尖峰藥業有限公司，浙江 金華 321000）

N-甲基帕羅西汀（N-methylparoxetine,NMPA），化學名為(3S,4R)-1-甲基-3-[(3,4-(甲二氧基)苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶，是合成鹽酸帕羅西汀（5-羥色胺再攝取抑制劑，治療抑郁癥[1]）的關鍵中間體。目前，有多篇文獻報道了以N-烷基帕羅西汀為關鍵中間體合成鹽酸帕羅西汀，也有相關文獻報道了以N-烷基哌啶衍生物為中間體合成鹽酸帕羅西汀。在合成鹽酸帕羅西汀過程中，以N-烷基帕羅西汀或N-烷基哌啶衍生物為原料脫除N-烷基是制備鹽酸帕羅西汀的關鍵步驟。其中，Yu[2]報道了以N-芐基帕羅西汀為關鍵中間體，在H2、5% Pd/C 催化下，脫除N-芐基合成鹽酸帕羅西汀。Krische[3]以芳基烯酮為中間體，在NaBH4，CeCl3·7H2O 催化下，脫除N-烷基合成鹽酸帕羅西汀。國內相關文獻分別報道了以NaHCO3[4]、三丁胺[5]、三乙胺[6～8]、三乙胺與鹽酸三甲胺[9]、N,N 二異丙基乙胺[10]等催化N-烷基衍生物脫除N-烷基合成鹽酸帕羅西汀關鍵中間體。在以上催化劑作用下，原料不能完全轉化為目標產物，而且相應增加了純化處理步驟。因此，有必要對N-烷基衍生物脫除N-烷基的反應進行進一步研究。

在文獻[11]的基礎上，綜合文獻[4-10]報道的脫除N-烷基的各種催化劑，本研究分別以三乙胺（triethylamine,TEA）、N,N-二異丙基乙胺（N,N-Diisopropylethylamine,DIEA）為催化劑，NMPA 為原料，與氯甲酸苯酯反應，制備鹽酸帕羅西汀，鹽酸帕羅西汀的合成路線見Scheme 1。

Scheme 1 鹽酸帕羅西汀的合成路線

1 實驗部分

稱取20.13 g（0.05824 mol）N-甲基帕羅西汀、360.42 g 甲苯，加入三口燒瓶中，攪拌至溶液澄清，加入5.89 g（0.05824 mol）三乙胺或7.53 g（0.05824 mol）N,N-二異丙基乙胺，緩慢滴加45.21 g（0.4166 mol）氯甲酸苯酯，升溫回流6 h，TCL 檢測（V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=3:1）。反應完成后，加入200 mL×2 水，靜置，將水和油相分離，得到有機相，濃縮干，加入720 mL 70%的乙醇溶液，溶解，再加入70.23 g 氫氧化鉀，升溫回流20 h。濃縮，再加入360 mL 甲苯溶解，用200 mL×5 水洗滌，得到鹽酸帕羅西汀的甲苯溶液。用活性炭脫色，滴加濃鹽酸析出晶體，過濾，得鹽酸帕羅西汀粗品。將鹽酸帕羅西汀粗品投入到異丙醇中重結晶，得17.03 g鹽酸帕羅西汀，收率為78%，HPLC 純度為98.2%。

2 結果與討論

2.1 TEA 用量對催化NMPA 脫除N-甲基的影響

NMPA 與TEA 的摩爾比對取代反應的影響，見表1。

表1 NMPA 與TEA 的摩爾比對取代反應的影響

由表1 可知，隨著TEA 用量的增加，NMPA轉化率變化不明顯，鹽酸帕羅西汀的收率基本保持穩定，且反應溶液中NMPA 未完全轉化。NMPA與TEA 摩爾比從1:1.0 到1:1.6，NMPA 的轉化率基本穩定在88%～89%之間，鹽酸帕羅西汀的收率基本穩定在78%～81%之間。因此，TEA 對NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀有一定的催化作用，但并未達到理想效果。

2.2 DIEA 用量對催化NMPA 脫除N-甲基制備帕羅西汀的影響

NMPA 與DIEA 的摩爾比對取代反應的影響見表2。

表2 NMPA 與DIEA 的摩爾比對取代反應的影響

由表2 可知，DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀效果較佳。當NMPA 與DIEA的摩爾比為1:1.0 時，NMPA 的轉化率為100%，鹽酸帕羅西汀的收率為94%；當NMPA 與DIEA 的摩爾比為1:0.8 時，溶液中仍有部分NMPA 未轉化，NMPA 的轉化率為91%，鹽酸帕羅西汀收率為82%。因此，選擇n（NMPA）:n（DIEA）=1:1.0 作為NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀的摩爾比，并且后處理過程減少了除NMPA 操作，簡化了工藝路線。

2.3 DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西的穩定性

DIEA 對取代反應穩定性的影響見表3 。

表3 DIEA 對取代反應穩定性的影響

由表3 可知，在7 次穩定性實驗過程中，DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應穩定，NMPA的轉化率為100%，鹽酸帕羅西汀收率較高，達91%～ 95%。因此，DIEA 是催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀較為理想的催化劑。

2.4 DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應機理

DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應機理見Scheme 2。

由Scheme 2 可知，DIEA 與TEA 催化NMPA脫除N-甲基反應為親核取代反應，即氨與酰氯的縮合反應。NMPA 上叔氨基親核進攻氯甲酸苯酯上的羰基碳，得過渡態季銨鹽5。由于氯離子親核作用較弱，不能親核進攻季胺鹽上的甲基使其離去，因此，親核性較強的、位阻較大的有機堿，親核進攻5 上的N-甲基，生成2 與季銨鹽（Nu-CH3）。

Scheme 2 DIEA 與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基反應機理

3 結論

DIEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀，NMPA 的轉化率為100%，鹽酸帕羅西汀的收率達91%～95%。與TEA 催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀相比，選擇DIEA 作催化劑的合成路線較佳。經過穩定性實驗考察，DIEA催化NMPA 脫除N-甲基制備鹽酸帕羅西汀收率更高，且制備工藝穩定，可以應用于工業生產。