18F-FDG PET/CT 相關(guān)參數(shù)對(duì)肺癌患者125I 粒子植入術(shù)后短期療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

胡天鵬， 沈 婕， 邵夢(mèng)麟， 丁恩慈

肺癌是全球病死率最高、發(fā)病率居第2 位的惡性腫瘤，同時(shí)也是我國(guó)發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤［1-2］。 多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)肺癌時(shí)已是中晚期，喪失了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。 近年來(lái)，125I 粒子植入（radioactive iodine-125 seed implantation，RISI）為中晚期惡性腫瘤患者提供了另一種臨床有效的治療方法，對(duì)肺部局灶性腫瘤病灶具有一定的控制作用［3］。 隨著分子影像學(xué)的快速發(fā)展，PET-CT 能夠顯示分子水平的全身代謝信息及腫瘤的形態(tài)特征， 但對(duì)PET-CT 半定量代謝參數(shù)與肺癌患者RISI 術(shù)后短期療效的相關(guān)性研究鮮見(jiàn)報(bào)道。 本研究回顧性分析49 例肺癌患者RISI 術(shù)前18F-FDG PET-CT 代謝相關(guān)參數(shù)與術(shù)后短期療效的關(guān)系，為預(yù)測(cè)RISI 術(shù)后短期療效提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析天津市第一中心醫(yī)院自2016 年1 月至2018 年12 月接受RISI 治療肺癌患者的臨床資料。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①細(xì)胞學(xué)、組織病理學(xué)等確診為非小細(xì)胞肺癌，且病灶位于胸部；②粒子植入治療前1 周內(nèi)行PET/CT 掃描；③預(yù)計(jì)生存期＞6 個(gè)月；④不能耐受手術(shù)治療及放療者；⑤病例資料完整，且能提供隨訪資料。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肺功能障礙及其他惡性腫瘤；②無(wú)術(shù)后1、3、6 個(gè)月CT 及相關(guān)影像資料； ③第2次粒子治療距第1 次治療時(shí)間間隔小于6 個(gè)月。 本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌患者49 例，共49 個(gè)病灶。 患者中，男33 例，女16 例，年齡為（67.0±10.2）歲，范圍為49～92 歲。 按病理分類： 肺腺癌25 例，鱗癌24 例。 按腫瘤分期：T1、T2、T3、T4期分別為4、3、15、27 例。 所有患者均接受含鉑類的兩藥一線化療方案。

1.2 18F-FDG PET-CT 檢查方法

檢查當(dāng)日患者禁食4～6 h。 檢查前結(jié)合血糖水平及體質(zhì)量靜脈注射18F-FDG。 安靜狀態(tài)下等待40～60 min 后，先行螺旋CT 掃描，后行PET 掃描（采集7～8 個(gè)床位，2.5 min／床位）， 掃描范圍自顱頂至股骨上段。 采集結(jié)束后應(yīng)用CT 數(shù)據(jù)進(jìn)行衰減校正，迭代法重建，數(shù)據(jù)傳至工作站行圖像處理。 根據(jù)病灶的部位、大小、形態(tài)學(xué)特征、示蹤劑的濃聚程度和范圍做出影像學(xué)診斷［4］，并勾畫(huà)出目標(biāo)病灶的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），工作站根據(jù)ROI自動(dòng)算出病灶的病灶區(qū)域最大攝取值（SUVmax）、病灶區(qū)域平均攝取值（SUVmean）及小區(qū)域的SUV平均值的最大值（SUVpeak），其中SUVpeak 是以SUVmax 為中心的1 cm3體積內(nèi)的SUV 均值。 同時(shí)以閾值為2.5提取病灶的腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）［5］，病變糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）=SUVmean×MTV（cm3）。

1.3 粒子植入方法

使用GE revolution 多層螺旋CT 機(jī)、Pinpoint 立體定位激光系統(tǒng)、18 G 穿刺針。125I 粒子為北京原子高科有限公司提供， 外形為圓柱形鈦合金封裝體，長(zhǎng)度為4. 5 mm，直徑為0. 8 mm，半衰期為59. 6 d，放射性活度為0. 7～0. 9 mCi。

術(shù)前所有患者先行薄層CT 掃描， 必要時(shí)加做增強(qiáng)掃描，將獲得圖像傳送到計(jì)算機(jī)定位治療計(jì)劃系統(tǒng)（treatment plansystem，TPS） 進(jìn)行三維重建，勾畫(huà)靶區(qū)。 根據(jù)腫瘤靶體積、粒子放射性活度，計(jì)算與腫瘤匹配周緣劑量， 由此確定植入導(dǎo)針的位置、方向及植入粒子的數(shù)目。 采用局部麻醉或全身麻醉，俯臥位或仰臥位。 根據(jù)CT 掃描圖像選擇進(jìn)針點(diǎn)和進(jìn)針角度，在皮膚表面做好標(biāo)記。CT 引導(dǎo)下進(jìn)針，穿刺針間距1 cm，周邊超出腫瘤0.5～1 cm。避開(kāi)腫瘤靶區(qū)臨近危險(xiǎn)器官如血管和大氣管等至少1 cm。根據(jù)CT 掃描進(jìn)行調(diào)整，直到穿刺針?lè)植紳M意為止。 測(cè)量每根針在靶區(qū)內(nèi)的深度，根據(jù)深度后退式種植粒子，間隔1 cm，植入粒子15～145 顆，中位數(shù)50 顆。術(shù)后即刻行CT 掃描驗(yàn)證， 并將圖像傳入TPS 進(jìn)行劑量驗(yàn)證， 獲取術(shù)后即刻D90。 粒子植入治療的流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 RISI 治療流程

1.4 隨訪及療效評(píng)估

術(shù)后通過(guò)電話或門診等方式進(jìn)行隨訪，術(shù)后1 年內(nèi)每3 個(gè)月復(fù)查1 次，1 年后每6 個(gè)月復(fù)查1 次，截止時(shí)間為2020 年8 月31 日。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)主要參照實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）對(duì)每個(gè)病灶進(jìn)行評(píng)價(jià)［6］。 完全緩解（CR）：目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解（PR）：與基線相比，目標(biāo)病灶直徑至少減少30%；病變穩(wěn)定（SD）：腫瘤直徑縮小未達(dá)PR 或增加未到PD；病變進(jìn)展（PD）：腫瘤直徑增大20%以上。 總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)× 100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示， 比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。 二元logistic 回歸分析影響預(yù)后的獨(dú)立因素；以Kaplan-Meier 法繪制生存曲線。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后6 個(gè)月療效分析

術(shù)后6 個(gè)月，治療有效患者32 例，無(wú)效患者17 例。 單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)后即刻D90、MTV 與療效有關(guān)（均P＜0.05）。 而性別、吸煙史、病理類型、年齡、腫瘤最大直徑、SUVmax、SUVpeak、SUVmean、TLG及CEA 不是療效的影響因素（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

以術(shù)后6 個(gè)月療效是否有效作為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為協(xié)變量，引入二元logistics 回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，術(shù)后即刻D90、MTV 是預(yù)測(cè)術(shù)后6 個(gè)月療效的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表2。 對(duì)D90、MTV 進(jìn)行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示，MTV 對(duì)術(shù)后6 個(gè)月療效的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為中 等，AUC 為0.796，cutoff 值 為53.11， 靈 敏 度 為75%，特異度為76.5%。 而D90 的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較低，AUC 為0.656。

表1 單因素分析49 例非小細(xì)胞肺癌患者6 個(gè)月療效的影響因素

2.2 術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)臨床療效及累計(jì)生存率分析

術(shù)后1 個(gè)月CR 0 例，PR 4 例，總有效率為8.1%；3 個(gè)月后CR 2 例，PR 27 例，總有效率為59.2%，6 個(gè)月后CR 6 例，PR 26 例，SD 12 例，PD 5 例，總有效率為65.3%，見(jiàn)表3。 術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)32 個(gè)病灶有不同程度的縮小， 術(shù)后6 個(gè)月6 個(gè)病灶基本消失。 49 例患者隨訪時(shí)間為8～35 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為19 個(gè)月，中位生存時(shí)間為21.0 個(gè)月。 將49 例患者分為MTV＜53.11 組和MTV＞53.11 組繪制生存曲線，MTV＜53.11 組中位生存時(shí)間為25 個(gè)月，MTV＞53.11 組中位生存時(shí)間為15 個(gè)月，兩組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025）。

3 討論

近年來(lái)，RISI 由于具有定位準(zhǔn)確、創(chuàng)傷小、適形性好、持續(xù)低劑量照射、正常組織及器官輻射暴露少、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于中晚期不能手術(shù)的前列腺癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌和頭頸部腫瘤［7-12］。 對(duì)于肺癌患者，這種治療也顯示出良好的效果，能夠提供很好的緩解疼痛和局部控制，并延長(zhǎng)患者的存活率。

表2 二元logistics 回歸分析IRSI 術(shù)后6 個(gè)月療效的影響因素

表3 術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)療效評(píng)估情況 ［例（%）］

18F-FDG PET/CT 不僅可以了解病灶的形態(tài)學(xué)特征，還與腫瘤細(xì)胞的分子生物學(xué)特征相關(guān)，其中包含病理組織類型、 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（glucose transporter-1，Glut-1）的表達(dá)、乏氧狀態(tài)等［13］。其可以反映肺癌的惡性程度，并且與肺癌的治療、預(yù)后密切相關(guān)。 文獻(xiàn)證實(shí)，18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)在非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后評(píng)估中具有一定價(jià)值［14］。SUVmax 作為最常用的代謝參數(shù)僅能表現(xiàn)腫瘤病灶的最高代謝攝取，難以體現(xiàn)腫瘤空間特征與生物學(xué)行為，相較而言，體積代謝參數(shù)MTV、TLG 將腫瘤的體積與代謝兩方面信息結(jié)合，可以反映病灶的腫瘤負(fù)荷，具有更好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值［15-17］。 MTV 是圖像上SUV 處于某特定范圍的全部體素的體積，從代謝的角度反映腫瘤體積大小的參數(shù)。 MTV 越大，表明腫瘤組織內(nèi)克隆源性細(xì)胞數(shù)量越多，腫瘤直徑也越大，腫瘤邊界不清，在粒子植入中常不能精確地確定臨床腫瘤靶區(qū)。 同時(shí)MTV 越大腫瘤負(fù)荷較高，腫瘤中心的血液供應(yīng)差， 乏氧細(xì)胞所在比例高， 對(duì)β射線抵抗性也越大。 MTV 大的腫瘤，發(fā)生液化壞死的可能性也越大，導(dǎo)致治療后粒子移位，周邊劑量達(dá)不到術(shù)前要求，出現(xiàn)局部冷區(qū)，使腫瘤的復(fù)發(fā)概率大大增加，影響治療效果。 目前有研究表明腫瘤的最大直徑是粒子治療肺癌療效的獨(dú)立影響因素，但由于研究中病例數(shù)量、病理類型、處方劑量及植入方式的不同，研究結(jié)果存在很大的差異［18-20］。本研究經(jīng)過(guò)二元logistics 回歸及ROC 曲線分析得出，病灶MTV＜53.11 患者能獲得更好的療效。

目前國(guó)際上尚缺乏RISI 統(tǒng)一的規(guī)范和處方劑量標(biāo)準(zhǔn)以及大量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。 腫瘤細(xì)胞和腫瘤位置的異質(zhì)性以及處方劑量的不同，導(dǎo)致可參考的文獻(xiàn)有限。 在多項(xiàng)研究中處方劑量基本為100～140 Gy， 但這些處方劑量都是基于各自的臨床經(jīng)驗(yàn)［21-23］。有研究證實(shí)，放射性粒子植入的近期療效與腫瘤所受的照射劑量密切關(guān)聯(lián)，靶劑量是RISI術(shù)后局部控制率的獨(dú)立因素［23］，劑量與局部控制率呈正相關(guān)。 劑量越高，局部控制效果越好，超過(guò)140 Gy 的處方劑量治療效果可能會(huì)更好。陳恩立等［24］報(bào)道73 例頭頸部復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤患者，植入粒子活度11.1～29.6 MBq，處方劑量80～145 Gy，術(shù)后3 個(gè)月有效率為47%，術(shù)后即刻D90＞110.05 Gy 的患者可獲得更好的療效。 本研究也得到類似結(jié)論，D90 與粒子治療短期療效有關(guān)，但可能由于病例數(shù)的不足，導(dǎo)致預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度較低。因此，對(duì)于不同處方劑量與療效的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。本研究尚存在不足之處：首先為回顧性研究，且樣本量不大，可能會(huì)造成結(jié)果偏倚， 需進(jìn)一步加大樣本量及多中心、多病例的分析；其次隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)，缺乏對(duì)RISI 術(shù)后長(zhǎng)期療效的研究。

綜上所述，18F-FDG PET/CT 顯像中的MTV 與術(shù)后D90 對(duì)于預(yù)測(cè)肺癌患者RISI 術(shù)后6 個(gè)月療效具有良好的價(jià)值， 尤其是對(duì)于MTV＜53.11 的患者療效更好。