重組人生長激素治療兒童顱咽管瘤術(shù)后生長激素缺乏癥的療效觀察

武斌 高璐△ 李楠 米偉陽

(西安市兒童醫(yī)院，(1.門診綜合外科；(2.神經(jīng)外科，陜西 西安 710003)

顱咽管瘤(CP)是一種起源于胚胎期顱咽峽囊的良性先天性腫瘤，雖屬罕見疾病，為兒童常見鞍區(qū)腫瘤[1]。目前臨床首用治療方法為放射治療和外科手術(shù)。放射療法主要用于有殘留疾病或預(yù)防復(fù)發(fā)的患者，外科手術(shù)由于腫瘤位置和周圍結(jié)構(gòu)的滲透難度極大[2]，有可能損傷下丘腦—垂體，引起不同程度的內(nèi)分泌功能紊亂[3]。其中75%的顱咽管瘤患兒由于GH-胰島素樣生長因子1(IGF-1)軸受損而缺乏生長激素(GH)，出現(xiàn)生長激素缺乏癥(GHD)的癥狀[4]，主要表現(xiàn)為身材矮小。GH、IGF-Ⅰ對(duì)兒童的生長發(fā)育起關(guān)鍵的調(diào)控作用，可促進(jìn)細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)骨骼生長、機(jī)體正常發(fā)育和物質(zhì)代謝[5]。因此，通過補(bǔ)充重組人生長激素(rhGH)增加血中IGF-Ⅰ對(duì)患兒生長發(fā)育獲益明顯，但由于同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，可能存在促顱咽管瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本文主要觀察rhGH治療兒童CP術(shù)后GHD的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年7月至2019年10月期間在本院住院治療的CP術(shù)后CHD患兒44例，根據(jù)治療方案分為治療組(n=26)和對(duì)照組(n=18)。44例患兒中，垂體-甲狀腺軸功能減退41例，垂體—腎上腺軸功能減退42例，垂體—性腺軸功能減退13例，中樞性尿崩癥29例。治療組男中，14例、女12例，年齡(11.89±3.61)歲，體重(33.47±16.61)kg，BMI(20.61±4.46)kg/m2，手術(shù)年齡(7.41±2.91)歲；對(duì)照組中，男9例、女9例，年齡(11.62±3.43)歲，體重(35.44±17.28)kg，BMI(20.77±4.82)kg/m2，手術(shù)年齡(8.92±3.82)歲。納入患兒術(shù)后均經(jīng)病理確診為CP；經(jīng)ITT證實(shí)為GHD患兒；既往未接受過GH治療。已排除其他由鞍區(qū)病變引起的垂體功能減退；臟器功能異常或嚴(yán)重疾病患者。GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)[6]中的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行；胰島素耐量試驗(yàn)(ITT)：GH峰值<10 ng/mL；IGF-Ⅰ及IGF結(jié)合蛋白3(IGFBP3)水平低于同年齡同性別正常低值。垂體功能減低診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)[7]中的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。患兒家長或監(jiān)護(hù)人均知情同意。

1.2方法 對(duì)照組予常規(guī)臨床治療，治療組每日睡前0.5 h靜脈緩慢推注0.1～0.15 IU/kg的重組人生長激素注射液(安徽安科生物工程(集團(tuán))股份有限公司，S20190029，4 IU/1.33 mg/1 mL/支)，1次/d，連續(xù)治療6個(gè)月。兩組均根據(jù)患兒病情酌情給予左旋甲狀腺素、去氨加壓素、氫化可的松等替代治療，以確保垂體—靶腺激素在正常范圍。

1.3觀察指標(biāo) ITT：受試者試驗(yàn)前禁食10 h，禁水6 h，暫停試驗(yàn)當(dāng)日口服藥與替代激素治療。試驗(yàn)期間留置靜脈套管針備用。受試者平臥，生理鹽水10 mL稀釋短效人胰島素，靜脈緩慢推注0.1～0.15 IU/kg，5 min推完。分別于靜脈推注后0、0.5、1、1.5、2 h采靜脈血檢測GH和血漿葡萄糖，并測量相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)瞬間末梢血糖，觀察記錄患兒低血糖癥狀。GH采用ELISA法測定，血漿葡萄糖通過葡萄糖氧化酶法測定，末梢血糖采用羅氏血糖儀(羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司)測定。試劑盒均購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：觀察治療前和治療6個(gè)月后患兒身高、身高均值標(biāo)準(zhǔn)差HtSDS)、生長速率(GV)、IGF-Ⅰ、IGFBP3等水平變化。安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)：觀察治療期間臨床癥狀、生化與內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查出現(xiàn)的異常情況及腫瘤復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié) 果

2.1治療前后的療效指標(biāo) 治療6個(gè)月后，治療組各療效指標(biāo)均高于治療前和對(duì)照組(P<0.05)，對(duì)照組僅身高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他療效指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒治療前后療效指標(biāo)的比較

2.2治療后生長療效指標(biāo)變化 兩組患兒治療6個(gè)月后，治療組各療效指標(biāo)相對(duì)基線變化均高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療后生長療效指標(biāo)變化

2.3安全性指標(biāo)比較 兩組患兒治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察期間，兩組患兒均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中治療組3例出現(xiàn)輕微頭痛，1例出現(xiàn)嗜睡癥狀；對(duì)照組2例輕微頭痛，均未予處理，復(fù)診時(shí)癥狀消失。患兒鞍區(qū)經(jīng)MRI聯(lián)合CT檢查，發(fā)現(xiàn)治療組、對(duì)照組均未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及繼發(fā)腫瘤發(fā)生的情況。見表3。

表3 兩組患兒治療前后安全性指標(biāo)比較

3 討 論

CP是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤，通常出現(xiàn)在大腦蝶鞍、鞍上和鞍旁區(qū)域[8]，延伸至下丘腦、視交叉、顱神經(jīng)、第三腦血管和主要血管[9]。雖然CP在組織學(xué)上屬于低度(WHOⅠ級(jí))，患者成活率高，但無論是腫瘤自身占位還是手術(shù)消除占位，均易造成不同程度的神經(jīng)損傷，引起內(nèi)分泌功能紊亂[10]。其中75%的CP患兒由于GH-IGF-Ⅰ軸受損缺乏GH[11]，出現(xiàn)以身材矮小為主要癥狀的GHD。GH-IGF-Ⅰ軸是兒童生長發(fā)育的主要調(diào)控因素，具有廣泛的生理作用[12]。近年來，不斷有學(xué)者采用激素替代療法對(duì)CP術(shù)后垂體損傷患兒進(jìn)行治療并獲得顯著療效[13]。

ITT為診斷患兒GHD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可以評(píng)估垂體生長激素儲(chǔ)備功能，所有入組患兒均經(jīng)ITT試驗(yàn)確診。在患兒治療前和治療后6個(gè)月，檢測其生長發(fā)育指標(biāo)，對(duì)比生長療效及指標(biāo)變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過rhGH治療6個(gè)月的患兒身高、HtSDS、GV、IGF-Ⅰ、IGFBP3等各指標(biāo)及變化均較治療前和對(duì)照組明顯增高(P<0.05)。觀察治療期間兩組患兒臨床癥狀、生化與內(nèi)分泌實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查出現(xiàn)的異常情況，評(píng)價(jià)患兒甲狀腺功能、肝腎功能，血糖等，結(jié)果表明兩組患兒各安全性指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，并且兩組患兒均未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和繼發(fā)情況，因此尚無證據(jù)表明采用rhGH治療會(huì)對(duì)患兒安全性產(chǎn)生影響。

綜上所述，rhGH短期治療兒童CP術(shù)后GHD明顯改善生長發(fā)育指標(biāo)，觀察期間未見CP復(fù)發(fā)及繼發(fā)腫瘤發(fā)生。但本研究觀察期較短，不能明確預(yù)后及腫瘤復(fù)發(fā)、繼發(fā)情況，需要定期隨訪，加長觀察時(shí)間。此外，本研究樣本量有限，需要利用互聯(lián)網(wǎng)建立數(shù)據(jù)庫，開展多中心、前瞻性研究，進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。