藥用玻璃包裝容器鈰元素浸出量的測定與評價

齊艷菲，趙 霞，肖新月

（中國食品藥品檢定研究院，北京 100050）

玻璃包裝容器具有配方簡單、生物安全性高、保護性能優越、化學穩定性好、透明、可高溫消毒、原料豐富以及產品生產能源消耗低等特點，一直為注射劑最常用的包裝形式[1-2]。藥用玻璃包裝容器從形制上可分為安瓿、輸液瓶、注射劑瓶、筆式注射器用玻璃套筒、預灌封注射器用玻璃針管等；從材質上可分為鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃；從生產工藝中的成型方式可分為管制瓶與模制瓶；從容器顏色上可分為無色玻璃容器與棕色玻璃容器[3]。

玻璃包裝的主要成分有SiO2、B2O3、Al2O3、Na2O、K2O、CaO、MgO、BaO 等，另外還有一些輔助玻璃成分，用以獲得玻璃的某種特性，如AS2O3、Sb2O3、CeO2可作為澄清劑，在配合料玻璃化反過程中，澄清劑熔融玻璃中放出分解氣體或自身氣化，產生大量的氣泡，吸納周邊的小氣泡，伴隨氣泡上升而促進玻璃澄清[4]。《國家藥包材標準》中規定了As、Sb、Pb、Cd 浸出量的測定法與限度，對其測定方法的研究已有大量文獻報道[5-6]。而Ce 元素是近年來引起廣泛關注的稀土元素，美國環境保護署的資料顯示，在印度開展的一項流行病學研究顯示食用高鈰土壤中長大的根莖類食物會大大提高患心肌心內膜纖維化的風險度以及發生心肌梗死的概率[5]。據文獻報道，Ce 元素會對細胞產生毒性，對肺、肝、腎等組織器官均有一定的毒性作用。目前對Ce 元素的浸出量的測定還少有研究[7-10]。

ICP-MS 法是一種新的痕量分析技術，具有檢測限低、分析速度快、干擾少、動態線性范圍寬、可多元素同時測定的優點，已廣泛應用于有害元素的檢測[11-12]。本文建立ICP-MS 測定玻璃包裝容器中Ce 元素的浸出量，并測定不同種類藥用玻璃包裝容器中Ce 元素的浸出量，對測定結果進行評價。以期能夠為藥用玻璃包裝容器Ce 元素浸出量相關標準的制定以及藥用玻璃包裝容器安全性評價提供數據支撐。

1 儀器與試藥

iCAP RQ 型電感耦合等離子體質譜儀（Thermofisher 科技有限公司）；LDZX-50KBS 型立式壓力蒸汽滅菌器（上海申安醫療器械廠）；SevenMulti 型酸度計（美國梅特勒-托利多集團）；恒溫水浴鍋（上海精密儀器儀表有限公司）。

鈰（Ce）元素標準溶液（標準值：1000 μg·mL-1；編號：GSB 04-1775-2004；唯一標識：18B005；來源：國家有色金屬及電子材料分析測試中心）、鋱（Tb）元素標準溶液（標準值：1 000 μg·mL-1；編號：GSB 04-1781-2004；唯一標識：192023；來源：國家有色金屬及電子材料分析測試中心）；質譜調諧溶液（含Li、Co、In、Ba、Bi、Ce、U 共7 種元素，濃度為1 μg·L-1，批號：201908），由Thermofisher 公司提供。冰醋酸（Fisher 科技有限公司，優級純，批號：6217061）；氯化鉀（國藥集團化學試劑有限公司，分析純，批號：20190308）；氫氧化鈉（國藥集團化學試劑有限公司，分析純，批號：20180621）。

試驗樣品包括鈉鈣玻璃輸液瓶、中硼硅玻璃輸液瓶、低硼硅玻璃安瓿、中硼硅玻璃安瓿、低硼硅玻璃管制注射劑瓶、鈉鈣玻璃管制注射劑瓶、中硼硅玻璃管制注射劑瓶、鈉鈣玻璃模制注射劑瓶共39 批。39 批試驗樣品具有一定的代表性，涵蓋了輸液瓶、安瓿、注射劑瓶三種形制，涵蓋了鈉鈣玻璃、低硼硅玻璃、中硼硅玻璃三種材質，涵蓋了管制瓶、模制瓶兩種玻璃包裝容器的成型工藝，同時涵蓋了無色玻璃容器與棕色玻璃容器。

2 方法與結果

2.1 溶液制備

2.1.1 標準溶液的制備

精密吸取Ce 元素標準溶液適量，用4%醋酸稀釋成1 μg·mL-1的儲備液。精密量取儲備液適量，用4%醋酸稀釋成質量濃度分別為2 ng·mL-1、5 ng·mL-1、10 ng·mL-1、20 ng·mL-1、50 ng·mL-1、100 ng·mL-1的系列標準溶液。取4%醋酸溶液作標準空白溶液。

2.1.2 內標溶液的制備

精密吸取Tb 元素標準溶液適量，用4%醋酸稀釋成1 μg·mL-1的儲備液，再用4%醋酸稀釋成質量濃度為50 ng·mL-1的內標校正溶液。

2.1.3 供試品溶液的制備

參考YBB00372004—2015《國家藥包材標準》砷、銻、鉛、鎘浸出量測定法中“供試液的制備”過程，將供試品清洗干凈，精密加入4%醋酸溶液，安瓿灌裝至縮肩部，其余樣品灌裝至滿口容量的90%，用滅菌膜封住口部，98℃蒸煮2 h，冷卻至室溫，即得供試品溶液。同時，取4%醋酸溶液作為樣品空白溶液[5]。

2.2 ICP-MS 工作參數及測定方法

2.2.1 ICP-MS 工作參數

標準模式，用調諧溶液對儀器條件進行優化；石英同心霧化器，射頻功率為1.55 kW，等離子體氬氣流速為l4 L·min-1，載氣流速為1.04 L·min-1，采樣深度為5.0 mm，蠕動泵速為40 r·min-1；分析模式為全定量，內標工作液在線勻速加入。

2.2.2 測定方法

采用內標法定量，待測元素為140Ce，以159Tb 作為內標，分別依次測定標準溶液、空白溶液、供試品溶液，采用標準曲線法計算Ce 元素濃度。

2.3 方法學考察

2.3.1 線性關系

以內標元素校正的待測元素測定結果強度值為縱坐標，待測元素濃度為橫坐標繪制標準曲線，計算相關系數。結果在0～100 ng·mL-1濃度范圍內，y=236486.9124x+2135.1801，r=0.9999，線性關系良好。

2.3.2 檢出限與定量限

取樣品空白溶液連續測定11 次，以測定結果的3倍標準偏差所對應的濃度值作為檢出限，以測定結果的10 倍標準偏差所對應的濃度值作為定量限。檢出限為0.002 ng·mL-1，定量限為0.007 ng·mL-1。

2.3.3 精密度

配制濃度為20 ng·mL-1的Ce 元素標準溶液，連續測定6 次，Ce 元素濃度的RSD 為0.4%，表明方法精密度良好。

2.3.4 回收率

取樣品（編號10）30 個，清洗干凈后，分別精密加入濃度為10 ng·mL-1、20 ng·mL-1、50 ng·mL-1的Ce元素標準溶液至縮肩部，每個濃度平行制備3 份，按照2.1.3 制備回收率測定樣品，計算回收率。低、中、高濃度的回收率分別為101.6%、104.9%與104.1%，平均回收率為103.5%。表明方法準確性良好。

2.3.5 重復性

取同一批樣品（編號10），按照2.1.3 制備供試品溶液6 份，依法測定，比較6 份供試溶液中各元素濃度，RSD 為3.3%，表明方法重復性良好。

2.4 樣品測定

取39 批不同玻璃包裝容器按2.1.3 方法制備供試品溶液，進行測定，計算供試品溶液Ce 元素的浸出量，結果見表1。最高可檢出Ce 元素達35 ng·mL-1，為樣品編號為9 的低硼硅玻璃安瓿。

表1 39 批樣品Ce 元素測定結果

3 討論

3.1 浸提條件的選擇

供試品溶液制備時，參考不同標準中有關玻璃包裝容器浸出元素測定的浸提條件，考察了幾種浸提溶液，分別為4%醋酸溶液、注射用水及pH 值為8.0、0.9%氯化鉀溶液。當以4%醋酸溶液為浸提液時，Ce 元素的浸出量最大，可更加嚴格地評價玻璃包裝容器以CeO2作為澄清劑所帶來的安全風險[2，5，13]。

3.2 測定結果的分析

39 批不同類型的玻璃包裝容器中有15 批樣品Ce元素的浸出量大于10 ng·mL-1，無色玻璃容器Ce 元素的浸出量明顯高于棕色玻璃，表明CeO2作為澄清劑已普遍應用于無色玻璃包裝容器的生產。

3.3 不同玻璃包裝容器Ce 元素浸出量的安全性評價

目前Ce 元素的每日最大允許攝入量（An acceptable daily intake，ADI）還未建立，參考稀土元素的相關毒理學數據對不同玻璃包裝容器Ce 元素浸出量的安全性評價。稀土元素硝酸鹽和氧化物的ADI 分別是12～120 mg/天和6～60 mg/天。按CeO2每日最大允許攝入量6 mg/天，注射劑每日最大允許攝入量（以500倍系數計算）為0.012 mg/天，相當于鈰0.01 mg/天。依據不同種類的玻璃包裝容器Ce 元素的測定結果，最大值為35 ng·mL-1。假設該玻璃安瓿包裝的注射液最大使用量為20 ml，那么Ce 元素的每日最大攝入量為0.7 μg，遠低于每日最大允許攝入量，安全風險較低[8]。

3.4 小結與展望

本文建立了ICP-MS 法測定玻璃包裝容器中Ce元素的含量，并進行了方法學驗證，建立的方法準確、高效、靈敏。采用建立的ICP-MS 法研究了39 批不同藥用玻璃包裝容器Ce 元素的浸出量，不同樣品Ce 元素均有一定量的浸出，浸出量最高可達35 ng·ml-1。結果表明CeO2作為澄清劑已普遍應用于藥用玻璃包裝容器中。

本研究僅根據稀土金屬的相關毒理學數據對39批不同玻璃包裝容器Ce 元素的浸出量進行了安全性評價。Ce 元素本身的毒理學研究仍需開展大量研究以建立其ADI 值，以監控藥用玻璃包裝容器Ce 元素的浸出量，保證藥品的安全。