乳腺浸潤性導管癌超聲表現與雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2、Ki-67 表達相關性分析

于 馨， 曹軍英， 金 壯， 蔣 南， 高 越， 里子彧

北部戰區總醫院 超聲診斷科，遼寧 沈陽110016

乳腺癌是全球女性中發病率最高的腫瘤之一，是癌癥死亡的主要原因[1]，其中，浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma， IDC) 占 乳 腺 癌 總 數 的50% ~80%，常與浸潤性小葉癌、粘液癌等其他類型癌癥并存[2-3]。 目前，常規超聲及超聲造影檢查仍是乳腺疾病篩查的首選方案，隨著疾病的發生、發展，超聲檢查并不能對疾病做出完全正確的診斷。 目前，將超聲檢查與分子生物學技術相結合用于乳腺癌的早期診斷已得到廣泛關注。 本研究旨在通過分析IDC 的超聲特征，明確其與雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)及Ki-67 的關系，為IDC 的早期臨床診斷提供參考依據。 現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取自2018 年1 月至2021 年12 月北部戰區總醫院收治的136 例IDC 患者為研究對 象， 年 齡27 ~ 73 歲， 平 均 年 齡(56.5 ±11.8)歲；腫瘤直徑0.80 ~6.00 cm，平均(3.46 ±1.03)cm。 納入標準:(1)均經手術病理證實且病理相關實驗室檢查資料完整；(2)術前未接受放療、化療或內分泌治療；(3)能夠配合完成常規超聲及超聲造影檢查且圖像質量滿意；(4)有較好的依從性。 本研究通過醫院醫學倫理委員會審批。 所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器 使用GE Logip E9 和邁瑞M7 Series 型彩色超聲診斷儀，探頭頻率2.0 ~5.0 MHz。 造影劑使用博萊科公司Sono Vue，主要成分為六氟化硫微泡，規格為59 mg/支。

1.3 檢查方法

1.3.1 常規超聲 檢查時囑患者仰臥位或側臥位，依據乳腺四個象限從多角度行扇形掃查，觀察病灶大小、縱橫比、形態、邊緣毛刺、暈環征、微小鈣化、后方回聲、血流信號，并做好圖像留存和數據記錄。

1.3.2 超聲造影 確定觀察病灶后，進入諧波造影狀態，啟動實時超聲造影模式，實時觀察病灶的灌注狀態和強度變化，記錄病灶的增強時間、增強方式及消散時間，并留存圖像。

1.3.3 ER、PR、HER-2、Ki-67 檢測 所有接受手術治療的患者，所取病灶組織嚴格按操作步驟行免疫組化法檢測ER、PR、HER-2、Ki-67。

1.3.4 判斷標準 ER 及PR 均為細胞核著色，高倍鏡下觀察陽性細胞占比＞1%視為ER 陽性，陽性細胞占比＞10%視為PR 陽性；HER-2 為細胞膜著色，( - ~ ＋)為陰性，( ＋＋＋)為陽性，( ＋＋)為弱陽性，需通過熒光原位雜交法進一步檢驗；Ki-67依據著色細胞數目判斷，著色細胞數目≥14%為陽性，著色細胞數目＜14%為陰性。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0 統計學軟件對數據進行處理。 計數資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗。 以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

直徑≥2 cm、縱橫比＞1、有毛刺、有暈環、有微鈣化、后方回聲衰減、高增強、晚消散腫物的ER 高表達占比分別高于直徑＜2 cm、縱橫比≤1、無毛刺、無暈環、無微鈣化、后方回聲無衰減、低增強、早消散腫物，差異有統計學意義(P ＜0.05)。 直徑≥2 cm、縱橫比＞1、有毛刺、有微鈣化、早增強、晚消散腫物的PR 高表達占比分別高于直徑＜2 cm、縱橫比≤1、無毛刺、無微鈣化、晚增強、早消散腫物，差異有統計學意義(P ＜0.05)。 直徑＜2 cm、縱橫比≤1、形態規則、有微鈣化、早增強、高增強、晚消散腫物的HER-2 高表達占比分別高于直徑≥2 cm、縱橫比＞1、形態不規則、無微鈣化、晚增強、低增強、早消散腫物，差異有統計學意義(P ＜0.05)。 直徑＜2 cm、晚增強腫物的Ki-67 高表達占比分別高于直徑≥2 cm、早增強的腫物，差異有統計學意義(P ＜0.05)。 見表1。

3 討論

目前，乳腺癌的發病機制尚不十分明確，因此無有效的預防措施，導致乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢[4-6]。 隨著精準化醫療和個體化差異治療的實施，傳統的診察方案已無法滿足日常診療工作需求，常規超聲聯合超聲造影與分子生物學相結合的診療方式，對早期乳腺癌的診治及預判具有重要的 參考價值[7-8]。

表1 136 例乳腺浸潤性導管癌常規超聲及超聲造影征象與ER、PR、HER-2、Ki-67 表達關系/例(百分率/%)

乳腺癌的病理標記物主要有ER、PR、HER-2、Ki-67。 本研究中，ER、PR 高表達在常規超聲及超聲造影中共同表現為直徑≥2 cm、縱橫比＞1、有毛刺、有微鈣化、晚消散占比較高(P ＜0.05)，說明ER及PR 存在于細胞核內，激素水平升高，通過高表達使靶向基因轉錄，繼而合成新蛋白，增加細胞的增殖能力[9]，刺激腫物微血管增生，浸潤生長，同時出現纖維化或中心部壞死[10]，組織強化后消散緩慢。本研究結果顯示，直徑＜2 cm、縱橫比≤1、形態規則、有微鈣化、早增強、高增強、晚消散腫物的HER-2高表達占比分別高于直徑≥2 cm、縱橫比＞1、形態不規則、無微鈣化、晚增強、低增強、早消散腫物，差異有統計學意義(P ＜0.05)，說明HER-2 存在于細胞膜上，隨著表達的增高，細胞運動能力增強，腫瘤生長速度增快，進而促進細胞侵襲和轉移[11]。 由于生長過快，細胞耗氧量增加，易發生變性溶解，引起鈣鹽沉積形成微鈣化，惡性程度越高越易形成微鈣化，是評估乳腺癌預后的重要指標[12-13]。 本研究中，直徑＜2 cm、晚增強腫物的Ki-67 高表達占比分別高于直徑≥2 cm、早增強的腫物，差異有統計學意義(P ＜0.05)，說明Ki-67 存在于細胞核基質內，是腫瘤增殖的標記物，反應腫瘤細胞增殖活性[10]，故多表現為腫塊較大，生長迅速，血供豐富，早期可見強化等特點。

同時，本研究中另有兩點結果需要說明:(1)超聲檢測血流信號與ER、PR、HER-2 及Ki-67 的相關性無統計學差異，但超聲造影卻顯示多數IDC 以早增強、高增強為主(P ＜0.05)，說明常規超聲對于微血管或低流速的血流顯像，有較大的局限性[7]，而超聲造影的造影劑為純血池顯像，可清晰顯示微血管的血流灌注，IDC 為浸潤性生長，需有豐富的血流供應。 (2)本研究中僅納入IDC 患者常規超聲及超聲造影特征與ER、PR、HER-2 陽性患者的相關性分析，由于該3 項指標是判斷患者預后的重要指標，治療上更敏感，惡性程度相對較低，預后較為理想，是非三陰性乳腺癌[14-15]的特點，通過ER、PR、HER-2 的預判起到前期診斷、早期治療的作用；而未做ER、PR、HER-2 陰性相關性分析，即三陰性乳腺癌[15]，也視為本研究的不足之處，有待日后的工作中總結。

綜上所述，IDC 患者超聲聲像圖特征及造影表現與分子生物學ER、PR、HER-2、Ki-67 高表達情況有密切相關性，各指標相結合可指導臨床治療，對于預后的判斷有重要臨床意義，做到乳腺腫瘤的早診斷、早治療。