帕瑞昔布鈉對胸腔鏡下肺癌手術患者鎮痛效果、血清炎癥因子及氧化應激反應的影響

吳瑞陽 韓靈龍 栗付民

胸腔鏡下肺葉切除術是治療肺癌的有效術式［1］，其具有切口小、手術時間短、疼痛輕等優勢，但是術中由于受到單肺機械通氣時間長、高氣道壓、低氧血癥、手術應激性等多種因素的影響［2］，會激活炎性細胞，出現全身炎癥反應，也會增強機體氧化應激反應，而增加術后肺損傷等肺部并發癥發生風險［3］，對患者術后康復產生不利影響。因此在患者圍術期積極調控炎癥因子水平，降低氧化應激水平顯得尤為重要。帕瑞昔布鈉屬于昔布類鎮痛藥，為環氧合酶?2（cyclooxygenase?2，COX?2）特異性抑制劑帕瑞昔布的前體，具有抗炎作用。本文分析了帕瑞昔布鈉對胸腔鏡下肺癌手術患者鎮痛效果、血清炎癥因子及氧化應激反應的影響，旨在為術后肺損傷等并發癥的預防提供參考，現報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究收集了本院2020年8月至2021年7月收治的84 例肺癌患者，納入標準：①所有患者均經臨床檢查確診為原發性肺癌，均擇期進行胸腔鏡下肺葉切除術，均符合手術適應證；②所有患者1 s用力呼吸容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）超過70%；③所有患者的病歷資料齊全。排除標準：①既往存在胸科手術史或肺部手術史的患者；②存在嚴重器質性疾病、血液系統疾病、感染性疾病、肝損傷、消化道潰瘍的患者；③存在其他部位惡性腫瘤的患者；④存在難以控制高血壓的患者；⑤術前接受過放化療、免疫抑制藥物治療的患者；⑥對非甾體類抗炎藥物過敏的患者。采用隨機數字表法分為研究組和對照組各42 例。研究組中男性28 例，女性14 例；年齡平均（62.25±3.34）歲；BMI 平均為（24.42±1.80）kg/m2；美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級［4］：Ⅱ級患者29 例，Ⅲ級患者13 例；病變位置：左側24 例，右側18 例；肺癌分期［5］：Ⅰ期16例，Ⅱ期26 例。對照組中男性26 例，女性16 例；年齡平均（63.18±2.27）歲；BMI 平均為（24.36±1.72）kg/m2；ASA 分級［4］：Ⅱ級28 例，Ⅲ級14 例；病變位置：左側22 例，右側20 例；肺癌分期：Ⅰ期15 例，Ⅱ期27 例。兩組患者性別、年齡、病變位置、肺癌分期等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。所有研究對象均簽訂知情同意書自愿參與本次研究，并且研究內容經單位所在醫學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

兩組患者在術前禁食12 h，禁飲4 h。在進入至手術室后，開啟心電監護儀和建立靜脈通路，密切監測患者的生命體征。研究組分別在麻醉誘導前20 min 及術后12 h 靜脈推注帕瑞昔布鈉，嚴格按藥品說明的推薦劑量給藥，常規劑量為40 mg，對于體重低于50 kg 的老年患者劑量為20 mg。對照組分別在麻醉誘導前20 min 及術后12 h 靜脈推注同容量生理鹽水。胸腔鏡下肺葉切除術中靜脈滴注依托咪酯0.3 mg/kg、咪達唑侖0.05 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg 進行麻醉誘導，將雙腔支氣管導管插入，雙肺隔離術后將氣管導管固定，與麻醉機相連接進行機械通氣，根據患者的實際情況設置氧流量、氧濃度等參數。麻醉維持：每小時持續靜脈泵入丙泊酚3～6 mg/kg，切皮前追加舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg，順式阿曲庫銨4～6 mg 間斷靜注，將腦電雙頻指數（BIS）控制在40～60。術后兩組患者均采用舒芬太尼靜脈自控鎮痛泵鎮痛，負荷量、按壓單次給藥量分別為1 mL、1 mL，持續輸注速度、鎖定時間依次為2 mL/h、15 min。

1.3 評價指標及判定標準

記錄手術時間、術中出血量、單肺通氣時間、鎮痛泵按壓次數及肺部并發癥發生情況。分別于術后2、6、12、24 h 采用視覺模擬評分法（visual an?alogue scale，VAS）［6］評估疼痛程度，10 分制，0 分表示無痛，輕度疼痛為1～3 分，中度疼痛為4～6 分，重度疼痛為7～10 分，分值與疼痛程度呈正相關。分別于麻醉誘導開始即刻（T0）、術畢（T1）及術后12 h（T2）、24 h（T3）采集患者頸內靜脈血5 mL，使用放射免疫法對腫瘤壞死因子?α（tumor necrosis factor?α，TNF?α），白細胞介素?6（interleukin?6，IL?6）水平進行檢查；另外，分別于T0、單肺通氣后1 h及2 h、恢復雙肺通氣后1 h 采集患者頸內靜脈血5 mL，用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶（superoxide Dismutase，SOD）水平，用硫酸巴比妥比色法檢測丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件對數據進行分析。計量資料均符合正態分布，用（）描述，兩組不同時間點比較采用兩因素重復測量數據方差分析，組內比較行配對t檢驗，兩組間比較行獨立樣本t檢驗，計數資料比較行χ2檢驗或連續校正χ2檢驗或Fisher's 精確檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組鎮痛泵按壓次數及VAS 評分比較

研究組鎮痛泵按壓次數［（3.21±1.26）次］明顯少于對照組［（4.62±1.71）次］，兩組患者術后VAS評分均呈現先升高后降低趨勢，組間和時間對VAS 評分的影響均存在交互作用，研究組患者術后不同時間點的VAS 評分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組肺癌患者的VAS 評分比較（±s）Table 1 Comparison of VAS score between the two groups of lung cancer patients（±s）

表1 兩組肺癌患者的VAS 評分比較（±s）Table 1 Comparison of VAS score between the two groups of lung cancer patients（±s）

注：與同組術后2 h 比較，aP<0.05；與同組術后6 h 比較，bP<0.05；與同組術后12 h 比較，cP<0.05。

指標VAS評分(分)組別對照組研究組t 值P 值n 42 42術后2 h 3.36±1.61 2.43±1.14 3.055 0.003術后6 h 3.57±1.37a 2.62±1.11a 3.492<0.001術后12 h 3.53±1.25ab 2.55±1.06ab 3.875<0.001術后24 h 3.14±1.07abc 2.00±0.83abc 5.456<0.001

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較

兩組患者血清TNF?α、IL?6 均呈先升高后降低趨勢，組間和時間對TNF?α、IL?6 的影響均存在交互作用，研究組T1、T2、T3 時血清各指標水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組肺癌患者的血清炎癥因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups of lung cancer patients（±s）

表2 兩組肺癌患者的血清炎癥因子水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum inflammatory factors between the two groups of lung cancer patients（±s）

注：與同組T0 時比較，aP<0.05；與同組T1 時比較，bP<0.05；與同組T2 時比較，cP<0.05。

指標TNF?α(pg/mL)IL?6(pg/mL)組別對照組研究組t 值P 值對照組研究組t 值P 值n 42 42 42 42 T0 55.36±7.02 56.28±6.37 0.629 0.531 2.91±0.42 2.97±0.53 0.575 0.567 T1 221.05±24.37a 122.52±16.83a 21.560<0.001 13.46±2.16a 6.42±0.95a 19.335<0.001 T2 278.53±34.46ab 143.85±24.64ab 20.604<0.001 15.15±3.07ab 8.12±0.82ab 14.338<0.001 T3 203.79±31.38abc 102.73±21.52abc 17.213<0.001 10.21±1.96abc 5.05±0.72abc 16.015<0.001

2.3 兩組血清氧化應激指標

兩組患者血清SOD 均呈先降低后增高趨勢，MDA 呈先升高后降低趨勢，組間和時間對SOD、MDA 的影響均存在交互作用，研究組單肺通氣后2 h、恢復雙肺通氣后1 h 時SOD 明顯高于對照組，而單肺通氣后1 h 和2 h、恢復雙肺通氣后1 h 時MDA 明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組肺癌患者的血清氧化應激指標水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of lung cancer patients（±s）

表3 兩組肺癌患者的血清氧化應激指標水平比較（±s）Table 3 Comparison of serum oxidative stress indexes between the two groups of lung cancer patients（±s）

注：與同組T0 時比較，aP<0.05；與同組單肺通氣后1 h 比較，bP<0.05；與同組單肺通氣后2 h 比較，cP<0.05。

指標SOD（U/mL）MDA（nmol/mL）組別對照組研究組t 值P 值對照組研究組t 值P 值n 42 42 42 42 T0 70.68±19.51 71.25±20.67 0.130 0.897 3.34±0.48 3.45±0.43 1.106 0.272單肺通氣后1 h 55.23±14.34a 54.71±15.86a 0.158 0.875 5.22±0.65a 4.67±0.61a 3.999<0.001單肺通氣后2 h 44.69±13.87ab 56.64±14.22a 3.899<0.001 5.71±0.68ab 4.48±0.73a 7.990<0.001恢復雙肺通氣后1 h 56.27±15.07ac 62.78±14.36abc 2.027 0.046 5.12±0.73ac 4.33±0.81ab 4.695<0.001

2.4 兩組并發癥發生情況比較

兩組患者術后肺部各并發癥發生率及總發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 兩組肺癌患者的并發癥發生情況［n（%）］Table 4 Incidence of complications in patients with lung cancer［n（%）］

3 討論

帕瑞昔布鈉臨床上一般用于中度和重度手術后的急性疼痛的治療，有研究證實其具有阻斷痛覺過敏、改善免疫反應、降低認知功能障礙發生率、減少術后阿片類藥物的總消耗量等作用，有助于患者術后快速康復［7］。帕瑞昔布是伐地昔布的前體藥物，進入體內之后帕瑞昔布會代謝為伐地昔布，對COX?2進行抑制，對花生四烯酸合成前列腺素進行阻止，進而可減輕炎癥反應，充分發揮抗炎、鎮痛效果［8］。本研究發現與給予生理鹽水的對照組相比，研究組患者的舒芬太尼用量更少，VAS 評分明顯下降，提示帕瑞昔布鈉可對痛覺敏感化進行抑制［9］，提高鎮痛效果，并可適當減少舒芬太尼用量，從而降低其導致呼吸抑制的潛在風險。TNF?α 在炎癥早期便可檢出，其會促進IL?6 等炎性因子的釋放［10］。本研究結果顯示，兩組患者血清TNF?α、IL?6 在麻醉誘導開始即刻、術畢及術后12 h、24 h 均以術后12 h 為峰值呈先升高后降低趨勢，且研究組術畢及術后12 h、24 h各指標水平明顯低于對照組。提示患者由于手術創傷、疼痛等因素影響存在機體炎癥反應的增強，可能在術后12 h 開始逐漸減弱，且帕瑞昔布鈉能有效減輕機體炎癥反應，與呂帥國等［11］的研究結論基本一致。

單肺通氣所致機體組織缺氧還可導致氧化應激反應增強，而帕瑞昔布鈉作為選擇性COX?2 抑制劑，可能通過調節非通氣肺乏氧性肺血管收縮機制減少肺內分流、減輕機體氧化應激反應而降低肺損傷風險。本研究結果發現，兩組患者血清SOD 在麻醉誘導開始即刻、單肺通氣后1 h 和2 h、恢復雙肺通氣后1 h 呈先降低后增高趨勢，MDA 呈先升高后降低趨勢，均與T0 時存在顯著差異，且研究組SOD、MDA 水平變化幅度相對較小，峰值較對照組提前，提示患者術中存在氧化應激反應增強，且帕瑞昔布鈉能有效減輕機體氧化應激反應，分析原因可能與帕瑞昔布鈉通過減少肺內分流而緩解機體缺氧狀態，從而減輕氧化應激壓力有關。另外，兩組患者在恢復雙肺通氣后早期機體仍處于氧化應激反應增強狀態，可能與單肺通氣中非通氣肺的缺血再灌注損傷有關［12］。

在并發癥發生方面，研究組肺水腫、肺不張、肺損傷發生率及總發生率高于對照組，但差異并不顯著，這主要與帕瑞昔布鈉能通過對硫化氫介導的肺水腫、促炎細胞因子釋放的抑制作用［13］，減少急性肺損傷的發生有關，而兩組差異并不顯著的原因也可能與樣本量較小有關。

綜上所述，對于胸腔鏡手術治療的肺癌患者，麻醉誘導前及術后給予適量帕瑞昔布鈉能明顯提高鎮痛效果，并能明顯減輕患者炎癥及氧化應激反應。