晚期卵巢癌經TP聯合腹腔熱灌注化療后臨床療效及CEA、CA125變化分析

陳艷惠 郭麗娜 祝欣 黃麗玲 張蘭

臨床中對于卵巢癌多以手術治療為主，但對于晚期卵巢癌患者來說，由于癌細胞在腹腔內出現廣泛轉移，因此不推薦手術治療，以化療為主，進而達到延長患者生存期限的目的［1?2］。紫杉醇與順鉑聯合化療方案（Paclitaxel+cisplatin，TP）為治療卵巢癌常用的化療方案，但單獨使用對患者生存期延長效果不明顯［3］。因此，尋找更有效的治療方法，提高患者的預后，是臨床研究的關鍵。有研究顯示，腹腔熱灌注化療（Intraperitoneal hyperther?mic perfusion chemotherapy，IHPC）在多種惡性腫瘤輔助治療中效果明顯，尤其對晚期存在腹腔轉移者效果更佳，其作為輔助手段可明顯提升對患者的治療效果［4］。本文通過分析TP+IHPC 在晚期卵巢癌中的治療效果，了解TP+IHPC 對患者卡氏評分（Kaplan score，KPS）及癌胚抗原（Carcinoem?bryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）的影響，以期為臨床診療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年2月至2021年2月聯勤保障部隊第九〇九醫院收治的106 例晚期卵巢癌患者，其中49 例為TP 治療（對照組），57 例為TP+IHPC 治療（觀察組）。對照組平均年齡（50.26±7.57）歲，觀察組平均年齡（50.69±7.41）歲，兩組一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①經病理檢查確診，符合《婦科學》中有關卵巢癌的診斷標準［5］；符合美國腫瘤聯合會第八版TNM 分期系統，為Ⅲ～Ⅳ期［6］；②無法進行根治性手術者，影像學有可測病灶；③簽署知情同意書；④腹腔內無黏連。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤者；②臨床資料缺失；③存在化療禁忌癥者；④為繼發性或復發性卵巢癌者。本研究經院醫學倫理委員會批準通過。

1.2 方法

對照組：患者進行TP 全身化療，使用紫杉醇（150 mg/m2）、順鉑（150 mg/m2）行靜脈滴注治療，連續治療3 周，每周第1 d 靜脈滴注紫杉醇，第2 d靜脈滴注順鉑，3 周為1 個療程。

觀察組：在對照組治療基礎上進行IHPC 治療。在患者麻醉后進行腹腔穿刺，置入單腔中心靜脈導管，用于連接腹腔腫瘤熱循環注機，在加熱狀態下向腹腔內注入3 000 mL 氯化鈉注射液+順鉑（100 mg/m2），在1 h 后再注入紫杉醇（60 mg/m2）。在最開始時的灌注流量為400 mL/min，觀察30 min，患者無不適情況出現調節至600 mL/min。在注射期間，灌注液需在患者腹腔內停留90 min，需密切關注患者生命體征，90 min 后將灌注液緩慢放出，結束后使用肝素帽封管。每周進行1 次治療，3 周為1 個療程。

觀察組與對照組均治療3 個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 兩組臨床療效比較

在患者治療結束后，使用實體腫瘤療效標準進行評價［7］：完全緩解（Complete remission，CR）：原病灶消失，且無新病灶出現，維持≥1 個月；部分緩解（Partial remission，PR）：病灶最大直徑×最大垂直直徑乘積縮小≥50%，維持≥1 個月，未出現其他病變進行性加重的情況；疾病穩定（Stable dis?ease，SD）：病灶最大直徑×最大垂直直徑乘積縮小<50%或增大≤25%；疾病進展（Disease progression，PD）：病灶最大直徑×最大垂直直徑乘積增大>25%。疾病控制率=［（CR+PR+SD）/總例數］×100%，有效率=［（CR+PR）/總例數］×100%。

1.3.2 兩組KPS 評分及CEA、CA125 水平比較

治療前與治療結束后7 d 使用KPS 評分［8］進行評價：根據患者生理自理程度、健康狀況、病情程度等進行評價，總分為100 分，得分越高代表患者健康狀況越好。治療前與治療后15 d 在患者空腹狀態下抽取患者靜脈3 mL，使用離心機離心（轉速：3 000 r/min，半徑：10 cm，時間：10 min）獲取上清液待檢。CEA、CA125 均使用化學發光免疫法進行檢測，試劑盒均為北京華科泰生物技術公司提供。

1.3.3 兩組免疫功能比較

治療前與治療后7 d 抽取患者靜脈血液3 mL，處理步驟同上，免疫指標包括：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。

1.3.4 兩組毒副反應比較

毒副反應參照NCI?CTC3.0 版化療藥物毒副反應進行評估［9］，根據嚴重程度不同總共分為0 級（無），輕度反應為Ⅰ級，中度可耐受為Ⅱ級，中度反應不可耐受為Ⅲ級，重度并危險生命為Ⅳ級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計軟件進行統計分析，計量資料采用（）表示，采用t檢驗；計數資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料使用秩和檢驗，以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療后有效率、疾病控制率分別為57.89%、89.47%，明顯高于對照組的38.77%、69.39%，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 臨床療效比較［n（%）］Table 1 Comparison of clinical efficacy［n（%）］

2.2 兩組KPS 評分及CEA、CA125 水平比較

治療前兩組KPS 評分及CEA、CA125 水平比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后KPS 評分明顯升高，CEA、CA125 水平降低，且觀察組治療后KPS 評分高于對照組，CEA、CA125 水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組KPS 評分及CEA、CA125 水平比較（±s）Table 2 Comparison of KPS scores and CEA and CA125 levels between the two groups（±s）

表2 兩組KPS 評分及CEA、CA125 水平比較（±s）Table 2 Comparison of KPS scores and CEA and CA125 levels between the two groups（±s）

注：同組間治療前比較，aP<0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 49 57 KPS 評分（分）治療前51.26±5.16 51.47±5.33 0.205 0.837治療后66.18±7.49a 78.96±7.87a 8.523＜0.001 CEA（μg/L）治療前26.13±3.24 26.39±3.47 0.396 0.692治療后9.87±0.98a 6.23±0.44a 25.251＜0.001 CA125（U/mL）治療前79.56±10.25 79.89±10.39 0.164 0.870治療后48.98±5.95a 31.26±5.17a 14.407＜0.001

2.3 免疫功能比較

治療前兩組免疫功能各指標比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8值均提升，CD8+值降低，且觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8 明顯高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 免疫功能比較（±s）Table 3 Comparison of immune function（±s）

表3 免疫功能比較（±s）Table 3 Comparison of immune function（±s）

注：同組間治療前比較，aP<0.05。

組別對照組觀察組t 值P 值n 49 57 CD3+（%）治療前0.50±0.10 0.51±0.12 0.461 0.645治療后0.57±0.16a 0.68±0.18a 3.300 0.001 CD4+（%）治療前0.41±0.06 0.39±0.08 1.436 0.153治療后0.45±0.03a 0.48±0.05a 3.669<0.001 CD8+（%）治療前0.36±0.06 0.35±0.02 0.184 0.223治療后0.31±0.03a 0.25±0.01a 14.218<0.001 CD4+/CD8+治療前1.20±0.21 1.23±0.22 0.714 0.476治療后1.36±0.12a 1.69±0.38a 5.830<0.001

2.4 毒副反應比較

兩組毒副反應比較比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

表4 毒副反應比較［n（%）］Table 4 Comparison of toxic and side effectsn［n（%）］

3 討論

TP 為臨床治療惡性腫瘤的常用化療方式，其中紫杉醇為紅豆杉中提取物質，其抗癌作用獨特，不會損傷DNA 分子，對癌細胞RNA、DNA 合成也無干擾作用，主要通過參與細胞的有絲分裂期，影響微管形成紡錘體絲及紡錘體，導致細胞運動學障礙，從而有效抑制癌細胞繁殖、分裂。順鉑是第一代的鉑抗癌藥物，抗癌譜廣泛，參與細胞周期DNA 合成，導致DNA 化學結構改變，進而抑制細胞復制［10］。IHPC 則是化療與熱療的結合治療方式，是通過利用正常細胞與癌細胞對溫度的耐受性不同，提高腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，以往多數研究均顯示其在多種惡性腫瘤輔助治療中效果理想［11］。IHPC+TP 兩者結合，將化療與局部熱療融合，二者之間相互作用，可有效清除微小病灶以及腹腔內游離的癌細胞，進而改善患者生活質量，降低復發率，延長生存期限，為晚期腹腔轉移性癌患者治療的新方法。以往研究顯示，在卵巢癌患者治療中，以吉西他濱+奧沙+利鉑化療聯合IHPC 可有效提升治療效果，并促進患者腹腔積液的吸收［12］。本研究發現，觀察組治療后有效率、疾病控制率明顯高于對照組，提示IHPC+TP 臨床療效更佳。分析原因如下：持續循環的熱灌注對腹腔內游離的癌細胞有機械性沖刷作用，增強化療藥物的滲透性，進一步干擾癌細胞合成，誘導腫瘤細胞凋亡，抑制癌組織內血管的生長，使癌細胞出現變性壞死［13］。

近年來腫瘤標志物在腫瘤的治療與診斷中應用廣泛，臨床通過利用分子生物學模式來分析腫瘤在機體中的產生、發展、代謝的作用［14］。CA125 屬于糖類蛋白抗原，為臨床中常用的卵巢癌相關抗原，在卵巢癌患者中其水平明顯升高，與患者病理類型、臨床分期等具有密切的聯系［15］。本研究結果顯示，兩組治療后患者血清中CA125、CEA 水平顯著降低，且觀察組明顯低于對照組，說明IHPC+TP 聯合治療能更有效地清除癌細胞，抑制腫瘤發展，降低腫瘤標志物水平。提示在臨床中監測CA125、CEA 水平變化可為治療效果評估提供一定參考。本研究中，治療后觀察組KPS 評分高于對照組，說明聯合治療可進一步提升患者生活質量，可能與其治療效果更佳，病情控制更好有關。兩者免疫功能比較結果顯示，觀察組免疫功能指標更優，提示IHPC+TP 治療可改善機體免疫抑制情況，刺激機體免疫系統產生特異性的免疫反應，更高效地抵抗癌細胞。進一步比較兩組治療過程中毒副作用可知，兩組毒副反應比較差異無統計學意義，與以往研究結果類似［16］，說明IHPC+TP 不增加毒副反應，安全性佳。

綜上所述，IHPC+TP 治療晚期卵巢癌患者臨床療效佳，可明顯降低CA125、CEA 表達水平，提升患者生活質量，安全性尚可。