NGAL、鐵調素及CysC水平在造影劑腎病早期診斷中的應用

吳秋杰 張靖華 劉金瑞 趙占鋒 王長安

近年來，隨著醫學影像技術的不斷進步與發展，造影劑的應用也越來越多。因造影劑所致的腎功能損傷發生率呈不斷上升趨勢，位居醫源性腎損傷的第3 位［1］。造影劑腎病（Contrast nephrop?athy，CIN）是造影劑使用中較為常見且比較嚴重的并發癥之一［2］。CIN 發病原因包括患者年齡老化、自身基礎疾病等多個方面。早期準確診斷CIN對改善患者預后具有重要意義。肌酐是臨床上最常見的診斷腎損傷的生化指標，但該指標多于腎損傷后24～48 h 才增高，且易受多種因素的影響，特異性較低［3］。經臨床長期研究證實，部分新型生物學因子可作為檢測藥物腎毒性的可靠指標，如血清中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（Neutrophil gelatinase?associated lipocalin，NGAL）、鐵調素、胱抑素C（Cystatin C，CysC）［4］。本研究就NGAL、鐵調素及CysC 水平在CIN 早期診斷中的應用價值進行研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2021年9月鄭州市第七人民醫院收治且應用含碘造影劑進行影像學檢查的287 例患者的臨床資料。其中男性169 例，女性118 例，平均年齡（51.85±5.32）歲；糖尿病108 例；高血壓94 例。納入標準：無造影劑過敏史；具有完整臨床資料；未合并其他系統良、惡性疾病；>18歲，且無交流障礙。排除標準：近期存在活動或隱匿性出血；自身存在免疫性疾病；存在惡性腫瘤、終末期肝病或慢性缺氧；近一個月內存在輸血史、糖皮質激素類藥物服用史。本研究經院醫學倫理委員會批準通過，受試者已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法

所有患者均采用低滲非離子造影劑，平均造影劑量為（226.14±52.41）mL。受檢者在造影前及造影后24 h 抽取空腹外周靜脈血5 mL，采集血液前叮囑患者禁食8 h以上。血液標本于4℃離心機（離心半徑10 cm）3 000 r/min離心10 min后分離上層血清，立即送檢或-20℃低溫保存待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測NGAL、鐵調素，采用免疫比濁法檢測CysC 水平，試劑盒均由上海科華公司提供。所有步驟均嚴格按照實驗室操作規程進行。參考范圍［5］：NGAL>120 ng/mL；鐵調素>5 ng/mL；CysC>0.5 mg/L。

1.2.2 CIN 診斷標準［6］

注射造影劑后48 h 內血肌酐較基礎水平絕對值上升超過25%或血肌酐水平>44.2 μmol/L，并排除心肌梗死、嚴重心律失常等其他影響因素。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析，計量資料以（）描述，采用t檢驗；采用多因素Logistic回歸對影響CIN 的危險因素進行評估分析；采用ROC 曲線分析NGAL、鐵調素及CysC 檢測診斷CIN 的價值，以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組NGAL、鐵調素及CysC 水平比較

287 例患者中，發生CIN 者26 例（CIN 組），未發生CIN 者261 例（無CIN 組）。造影后，兩組NGAL、鐵調素及CysC 水平均較造影前增高，且CIN 組上述因子水平均高于無CIN 組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組NGAL、鐵調素及CysC 水平比較（±s）Table 1 Comparison of NGAL，hepcidin and CysC levels between the 2 groups（±s）

表1 兩組NGAL、鐵調素及CysC 水平比較（±s）Table 1 Comparison of NGAL，hepcidin and CysC levels between the 2 groups（±s）

注：與同組造影前比較，aP<0.05。

組別CIN 組無CIN 組t 值P 值n 26 261 NGAL（ng/mL）造影前125.62±33.31 124.15±32.06 0.222 0.824造影后288.76±71.65a 129.54±32.65a 20.525<0.001鐵調素（ng/mL）造影前1.16±0.11 1.18±0.13 0.758 0.449造影后3.25±0.48a 2.03±0.24a 21.993＜0.001 CysC（mg/L）造影前1.11±0.14 1.09±0.12 0.798 0.426造影后3.32±0.52a 1.96±0.39a 16.406＜0.001

2.2 影響CIN 發生的單因素分析

經單因素分析顯示，糖尿病、高血壓、原腎功能不全、NGAL、鐵調素及CysC 為影響CIN 發生的單因素（P<0.05）。見表2。

表2 影響CIN 發生的單因素分析Table 2 Single factor analysis affecting the occurrence of CIN

2.3 影響CIN 發生的多因素分析

將單因素中統計有意義的因素代入條件Logis?tic回歸模型分析。變量含義及賦值方法見表3。結果顯示，糖尿病、高血壓、原腎功能不全、NGAL>120 ng/mL、鐵調素>5 ng/mL 及CysC>0.5 mg/L 為影響CIN 發生的危險因素（P<0.05）。見表4。

表3 變量因素名稱及賦予值Table 3 Variable factor names and assigned values

表4 影響CIN 發生的多因素分析Table 4 Analysis of multiple factors affecting the occurrence of CIN

2.4 NGAL、鐵調素及CysC 檢測診斷CIN 的價值

ROC 曲線顯示，三者聯合（NGAL+鐵調素+CysC）聯合檢測的曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度分別為0.915、0.952、0.874，明顯較各項指標單獨檢測高（P<0.05）。見表5 及圖1。

表5 NGAL、鐵調素及CysC 檢測診斷CIN 的價值Table 5 The value of NGAL，hepcidin and CysC in the diagnosis of CIN

圖1 ROC曲線分析Figure 1 ROC curve

3 討論

CIN 是使用造影劑后2～3 d 發生的急性腎功能損傷，亦是醫源性急性腎功能損傷的常見因素［7］。本研究中CIN 的發病率為9.06%，稍低于既往研究［8］，可能與患者使用造影劑類型、用量等因素有關。大部分學者認為腎臟血流動力學改變及造影劑所致腎臟血管強烈收縮誘發的腎髓質缺血缺氧可能是導致CIN 發生的重要因素［9］。血清肌酐是既往臨床診斷CIN 的常用指標，但該指標易受患者體重、營養狀況、年齡等因素的影響，存在一定局限性。因此，亟需尋找更為準確、更能反映患者腎損傷的生化指標。

在正常生理狀態下，中幼粒細胞及晚幼粒細胞分化階段合成NGAL，循環的NGAL 經腎小球濾過，在腎小管的近曲小管被重吸［10］。當腎臟發生缺血性或中毒損傷時，NGAL 相對分子質量較小，不易被降解，可短時間內在腎小管皮質層中聚集或分泌于血液及尿液中［11］。崔慧等［12］通過缺血性及腎毒性損傷動物實驗證實，在腎臟損傷發生2 h 后，大鼠NGAL 水平明顯增高。本研究中發生CIN 患者造影后24 h NGAL 水平明顯高于無CIN 患者，與上述報道相符，說明NGAL 可能是早期診斷CIN的生化指標之一，鐵調素是機體鐵穩態的主要調節者，協調鐵的吸收、利用及貯存之間的平衡［13］。鐵調素同其他小分子蛋白一樣，主要通過腎臟濾過與降解。Gorelik 等［14］發現，鐵調素與腎功能存在一定相關性。范妮娜等［15］亦指出，隨著腎功能減退，血清鐵調素可在體內蓄積。本研究結果顯示，與無CIN 患者相比，CIN 患者鐵調素水平更高，與林霞等［13］結果一致。推測可能是隨著患者腎功能損傷嚴重，鐵調素經腎臟的排泄降低，體內鐵調素水平明顯增高。

CysC 是一種低分子蛋白質，可自由地通過腎小球基底膜，在近曲小管被吸收和降解，其產量不受患者性別、年齡、體重、炎性反應等因素的影響；主要由腎小球濾過率決定，重復性好，是較為理想的反映腎功能受損程度的重要標志物。陳輝樂等［16］研究證實，CysC 評估腎小球濾過率下降的敏感性明顯優于血清肌酐。國內外報道顯示，當腎小球受到輕度損傷時，血液中CysC 表達會明顯增高，且會隨病情加重逐漸增高，是反映CIN 理想的內源性標志物。本研究表明，發生CIN 患者造影后24 h CysC水平明顯高于無CIN 患者。說明通過檢測CIN 患者造影前后CysC 水平有利于疾病的早期診斷。此外，通過分析影響CIN 發生的危險因素發現，NGAL、鐵調素及CysC 均是誘發CIN 的獨立危險因素，與其他報道急性腎功能損傷的研究數據相符［17］。進一步ROC 曲線分析顯示，聯合檢測上述因子診斷的AUC、敏感度、特異度均高于各項指標單獨診斷，提示聯合診斷可有效提高CIN 早期診斷效能。

綜上所述，NGAL、鐵調素及CysC 水平在造影劑使用后24 h 可較好地預測CIN，可用于CIN 的早期診斷。