紫杉醇脂質體聯合鉑類同步放化療對宮頸癌CA125、Glut?1及sCC水平的影響

祁丹陽 尼曉麗 蔡田培

宮頸癌是常見的女性生殖系統惡性腫瘤，好發于圍絕經期及絕經期婦女，早期臨床癥狀表現為接觸性出血［1］。目前宮頸癌的發病尚不完全明確，但多數患者與人乳頭狀瘤病毒（Human papillo?mavirus ，HPV）的感染有密切的關系［2］。鉑類藥物是中晚期宮頸癌患者同步放化療中常用到的化療藥物，對改善宮頸癌患者生存質量，延長生存期有重要意義［3］。糖類抗原125（CancerAntigen125，CA125）、葡萄糖轉運蛋白1（glucose transporter?1，Glut?1）、鱗狀上皮細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma，sCC）均為惡性腫瘤血清標志物，其水平與患者病情進展、預后相關［4］。既往研究報道，紫杉醇脂質體治療宮頸癌療效可靠，可顯著改善患者遠期生存率［5］。本研究旨在分析紫杉醇脂質體聯合鉑類同步放化療在宮頸癌中的應用效果及對患者CA125、Glut?1、sCC 水平的影響，以期為臨床治療宮頸癌提供參考?，F研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年7月至2018年7月鄭州大學第一附屬醫院收治的113 例宮頸癌患者，納入標準：①經病理證實為宮頸癌［6］；②滿足國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstet?rics，FIGO）分期標準中Ⅱa～Ⅳ期［7］。排除標準：①雙原發腫瘤或既往有惡性腫瘤病史；②無法耐受本研究所用治療方法者。按照治療方案的差異分為對照組59 例（紫杉醇+順鉑），觀察組54 例（紫杉醇脂質體+順鉑），兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。本研究經院醫學倫理委員會批準通過，受試者或家屬均已簽署知情同意書。

表1 兩組臨床資料［（±s），n（%）］Table 1 Clinical data of the two groups［（±s），n（%）］

表1 兩組臨床資料［（±s），n（%）］Table 1 Clinical data of the two groups［（±s），n（%）］

組別對照組觀察組t/χ2值P 值n 59 54年齡（歲）51.85±5.17 51.71±5.19 0.144 0.886 BMI（kg/㎡）23.89±2.16 23.74±2.57 0.337 0.737病理類型（n）腺癌11（18.64）9（16.67）0.076 0.783鱗癌48（81.36）45（83.33）

1.2 方法

對照組治療方法：第1 天，紫杉醇135 mg/m2；第2 天，順鉑80 mg/m2。3 周為1 個療程，共3 個療程?；颊哂谑褂米仙即记?2.6 h 分別口服氟美松3.75 mg，化療前靜脈推注氟美松10 mg，肌肉注射異丙嗪25 mg。

觀察組治療方法：第1 天，紫杉醇脂質體135 mg/m2；第2 天，順鉑80 mg/m2。3 周為1 個療程，共3 個療程。血液毒性使用集落刺激因子處理，嚴重血小板減少及貧血給予成分輸血。

放療方案：兩組均于化療期間同步進行放療。用60Co 體外盆腔前后野對穿照射，腔內用192Ir后裝放療。全盆照射每周5 次，每次2.0 Gy，盆腔中心總劑量30～40 Gy。盆腔四野照射（中央遮蓋）每周4 次，每次2 野，前后交替，每次2.0 Gy，宮旁總劑量15～20 Gy。腔內192Ir 后裝放療每周1 次，每次A 點4.6～7.0 Gy，A 點總劑量35～42 Gy。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效

療效判定參考美國國家癌癥研究院實體瘤近期療效的評價標準［8］。完全緩解（Complete remis?sion，CR）：病變完全消失，至少維持4 周以上。部分緩解（part remission，PR）腫塊縮小≥50%，維持≥4 周，無新病灶出現，無任何病灶的增長、惡化。未控（Uncontrolled，UC）：腫塊縮小<50%，增大≤25%，無新病灶出現?？傆行?［（CR+PR）/總病例數］×100%。

1.3.2 血清CA125、Glut?1、sCC 水平檢測

兩組均于治療前及治療結束后清晨8：00 抽取空腹肘靜脈血4 mL，其中2 mL 用含0.109 mol/L枸櫞酸1∶9 抗凝，3 500 r/min（r=10 cm）離心10 min分離血漿。采用酶聯免疫吸附實驗檢測CA125、Glut?1、sCC 水平，試劑盒由美國貝克曼庫爾特提供，檢測儀器為DXI800 美國貝克曼庫爾特全自動免疫分析儀。

1.3.3 隨訪

從患者治療結束后開始隨訪，直至患者死亡或本研究的隨訪結束，為期3年，截止于2021年7月，對患者隨訪的方式主要采用患者來院復查。統計兩組患者治療后無進展生存時間（progres?sion?free survival，PFS）：患者開始接受治療，到觀察疾病發展或因腫瘤增大、轉移死亡時間；總生存時間（overall survival，OS）：開始治療至最后一次隨訪/死亡。

1.3.4 毒副反應

不良反應：包括白細胞下降、貧血、惡心嘔吐、放射性膀胱炎、放射性直腸炎等，不良反應根據世界衛生組織制定的急性和亞急性不良反應表現及分度標準（0°、Ⅰ°、Ⅱ°、Ⅲ°、Ⅳ°）［7］進行評估。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0 統計軟件進行統計分析，計量資料采用（）表示，采用t檢驗；計數資料采用n（%）表示，采用χ2檢驗；Kaplan?Meier 生存分析兩種治療方案對宮頸癌患者預后生存的影響，通過log?rank 法檢驗；以P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率高于對照組（92.59% vs 83.33%），差異有統計學意義（P<0.05）。 見表2。

表2 兩組療效差異［n（%）］Table 2 The difference in efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 兩組CA125、Glut?1、sCC 水平比較

治療后兩組CA125、Glut?1、sCC 水平均下降，且觀察組上述指標水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 CA125、Glut?1、sCC 水平差異（±s）Table 3 Differences in levels of CA125，Glut?1，and sCC（±s）

表3 CA125、Glut?1、sCC 水平差異（±s）Table 3 Differences in levels of CA125，Glut?1，and sCC（±s）

注：同組之間，與治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對照組t 值P 值n 54 59 CA125（U/mL）治療前63.17±6.58 62.43±6.45 0.603 0.548治療后42.86±4.89a 54.12±5.46a 11.508<0.001 Glut?1（μg/mL）治療前189.54±15.43 188.79±15.31 0.259 0.796治療后106.56±10.73a 141.36±13.48a 15.091<0.001 sCC（μg/mL）治療前145.36±22.70 146.11±22.81 0.175 0.861治療后81.89±13.76a 102.74±14.39a 7.856<0.001

2.3 兩組患者生存曲線分析

隨訪資料顯示：觀察組54 例患者死亡25 例，生存率為53.70%（29/54），對照組59 例患者死亡41例，生存率為30.51%（18/59）。觀察組生存率高于對照組，差異具有統計學意義（χ2=4.401，P=0.036）。觀察組平均半數生存時間為（35.85±2.30）月，高于對照組平均半數生存時間的（28.46±2.13）月，差異有統計學意義（χ2=6.565，P=0.010）。見圖1。

圖1 Kaplan?Meier 生存曲線Figure 1 Kaplan?Meier survival curve

2.4 兩組不良反應比較

觀察組0°骨髓抑制發生率高于對照組，Ⅳ°骨髓抑制發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況［n（%）］Table 4 The occurrence of adverse reactions in the two groups of patients［n（%）］

3 討論

多數宮頸癌患者在中晚期才得以確診，生命健康遭到嚴重威脅［9］。廣大臨床醫師仍在不斷探索治療中晚期宮頸癌的最佳治療方案，以盡可能延長患者生存期。

研究證實，以鉑類藥物為基礎的同步放化療療效顯著，是目前臨床用于治療Ⅱa～Ⅳ期宮頸癌的標準治療方案［10］。紫杉醇在卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤中廣泛使用［11］。有學者通過動物實驗發現，紫杉醇聯合鉑類藥物治療晚期宮頸癌能在一定程度上提高治療療效，但因紫杉醇較難在水中溶解，靜脈給藥治療療效仍不理想［12］。如何對紫杉醇制劑進行改造，是國內外學者研究的重點。脂質體是一種藥物的載體，其組織相容性好，可克服耐藥性，近年來紫杉醇脂質體在婦科腫瘤中應用較為廣泛。Dastmalchi 等［13］研究發現，將紫杉醇包裹在脂質體中，制成注射用靶向制劑能提高藥物的治療療效。本研究對宮頸癌患者采用紫杉醇脂質體聯合鉑類同步放化療療效理想，觀察組總有效率高于對照組，與既往研究結果相符［14］?？梢娮仙即贾|體顯著提高了治療療效，分析原因：紫杉醇脂質體半衰期長，可形成緩釋效果，藥代動力學優于紫杉醇，同時紫杉醇脂質藥物穩定性好，可增加組織間相容性，提高細胞親和性，降低癌細胞的耐藥性［15］。

血清腫瘤標志物是特征性存在于惡性腫瘤細胞或由惡性腫瘤細胞異常產生的物質，能反映腫瘤發生、發展情況。CA125 是一種多聚糖蛋白，分子結構為高分子糖類抗原，可有效診斷婦科惡性腫瘤，預測患者預后。Glut?1、sCC 均為臨床評估宮頸癌病情進展的重要腫瘤標志物［16］。本研究結果顯示，觀察組CA125、Glut?1、sCC 水平低于對照組，分析原因可能是：經脂質體包裹，紫杉醇藥物活性基團在患者體內不易被降解，可延長藥物在血液中循環的時間，提高抗腫瘤效果，對CA125、Glut?1、sCC 水平抑制效果更好。

本研究隨訪結果顯示：觀察組生存率高于對照組，這一結果與Hwa 等［17］報道結果一致。Kaplan?Meier 生存曲線顯示：觀察組平均半數生存時間高于對照組，提示紫杉醇脂質聯合鉑類同步放化療治療對延長宮頸癌患者生存時間有明顯作用。

國外研究發現，紫杉醇脂質可在患者體內較長時間內保持低濃度，避免了在體內降解時釋放組胺而引發過敏反應，能降低藥物毒性［18］。本研究中，觀察組Ⅳ°骨髓抑制發生率低于對照組，證實紫杉醇脂質用于宮頸癌患者的化療中能顯著降低患者毒副反應，進一步證實了上述觀點。

綜上所述，紫杉醇脂質聯合鉑類同步放化療治療宮頸癌安全性高、療效好，在降低CA125、Glut?1、sCC 水平上有更好的效果，對改善患者遠期預后意義重大。