阿格列汀治療T2DM合并冠心病的效果及對心腎功能、胰島細胞功能的影響

張朝云 王輝 韓潔 許婧 張偉 孫茜

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是冠心病的獨立危險因素，不僅會加速病情進展，增加治療難度，還會導致病死率顯著升高，防治形勢較為嚴峻［1］。臨床治療T2DM 合并冠心病多以常規對癥治療為主，雖然能降低血糖，減輕臨床癥狀，但難以取得較為理想的治療效果。阿格列汀屬于二肽基肽酶4（Dipeptidyl peptidase 4，DPP?4）抑制劑類藥物，不僅具有降糖作用，還可調血脂、降壓、抗炎、抗動脈粥樣硬化［2］。本研究綜合研究阿格列汀對T2DM 合并冠心病患者各項指標的影響，為臨床提供用藥參考。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北中石油中心醫院2019年1月至2021年6月120 例T2DM 合并冠心病患者，按照隨機數字表法分組，各60 例。對照組男28 例，女32 例，年齡平均（63.57±4.02）歲，T2DM 病程平均（6.12±1.03）年，冠心病病程平均（2.75±0.58）年。治療組男27 例，女33 例，年齡平均（64.11±4.25）歲，T2DM病程平均（6.26±1.07）年，冠心病病程平均（2.84±0.61）年。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。本研究經醫院倫理委員會審批通過。

納入標準：①均屬于T2DM，符合《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》相關診斷標準［3］；②均經心電圖、超聲心動圖、冠脈造影等影像學檢查證實冠心病，符合《穩定性冠心病診斷與治療指南》相關診斷標準［4］；③患者及家屬均知情，簽訂知情同意書。排除標準：①合并急性心肌梗死、心衰等嚴重器質性病變者；②屬于1 型糖尿病或其他特殊類型糖尿病者；③伴有T2DM 急性并發癥者；④存在明確肝病史者；⑤對本研究相關藥物過敏者。

1.2 方法

對照組：T2DM 常規治療給予二甲雙胍片（鄭州泰豐制藥有限公司，國藥準字H20174087，規格：0.25 g），初始劑量為0.25 g/次，早晚餐前服用，根據醫囑調整劑量。冠心病常規治療給予阿司匹林雙嘧達莫片（湖北亨迪藥業股份有限公司，國藥準字H20045149，規格：阿司匹林75 mg，雙嘧達莫25 mg），100 mg/次，1 次/d，口服；阿托伐他汀（北京百奧藥業有限責任公司/浙江宏元藥業股份有限公司，國藥準字H20213826，規格：20 mg），20 mg/次，1 次/d，睡前口服；阿替洛爾（吉林省博大偉業制藥有限公司，國藥準字H22024762，規格：25 mg），25 mg/次，1 次/d，口服；苯磺酸氨氯地平片（安徽長江藥業有限公司，國藥準字H20103412，規格：5 mg），初始劑量為5 mg/次，1 次/d，早飯后服用，最大劑量≤10 mg/d。治療組：在對照組基礎上，給予阿格列汀（Takeda Pharmaceutical Company Limited，規格：25 mg），口服，25 mg/次，1 次/d。兩組均于持續治療24 周后評估療效及觀察指標變化情況。

1.3 觀察指標

①兩組血糖控制合格率、心絞痛發作次數，其中以空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）<7.0 mmol/L、餐后2小時血糖（2?hour postprandial blood glucose，2 hPG）<11.1 mmol/L、糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）<7.0%判定為血糖控制合格［5］。②兩組治療前、治療24 周后血糖指標（FPG、2 hPG、HbA1c）水平，采用葡萄糖氧化酶法檢測FPG、2 hPG 水平，色譜法檢測HbA1c 水平，試劑盒購自美國R&D 公司。③兩組治療前、治療24周后胰島細胞功能指標［胰島素抵抗指數（Homeo?stasis model assessment of insulin resistance，HOMA?IR）、β 細胞分泌指數（Homeostasis model assess?ment of β，HOMA?β）、胰高血糖素（Glucagon，GLC）］水平，HOMA?IR=FPG（mmol/L）×空腹胰島素（mIU/L）/22.5；HOMA?β=20×空腹胰島素（mIU/L）/［FPG（mmol/L）?3.5］，采用放射免疫分析法檢測GLC 水平，試劑盒購自美國R&D 公司。④兩組治療前、治療24 周后心功能指標［左室射血分數（Left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內徑（Left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、舒張早期最大峰值速度/舒張晚期最大峰值速率（E/A）］、腎功能指標［24 h 尿蛋白定量（24 h urinary protein quantification，24 h UP）、尿蛋白/尿肌酐（Urinary protein/Urinary creatinine，Upro/Ucr）］，其中LVEF、LVEDD、E/A 采用美國GE 公司的Vivid7全數字彩色多普勒超聲診斷儀檢測，采用免疫抑制比濁法檢測24 h UP、Upro、Ucr 水平，計算Upro/Ucr，試劑盒購自美國R&D 公司。⑤兩組治療前、治療24周后血清C 反應蛋白（C?reactive protein，CRP）、基質金屬蛋白酶?9（Matrix metalloproteinase?9，MMP?9）水平，采用酶聯免疫法檢測血清CRP、MMP?9 水平，試劑盒購自美國R&D 公司。⑥兩組不良反應，包括低血糖、頭暈、消化道癥狀、鼻咽炎等情況。

1.4 統計學分析

采用統計學軟件SPSS 22.0 處理數據，符合正態分布的計量資料以（）描述，組內比較，采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用n（%）表示，χ2檢驗。P<0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血糖控制合格率、心絞痛發作次數

治療組血糖控制合格率88%（53/60）高于對照組71.67%（43/60），心絞痛發作次數（2.68±0.38）次低于對照組（4.51±0.62）次，差異有統計學意義（χ2=5.208，P=0.023；t=19.493，P<0.001）。

2.2 兩組治療前后血糖水平

治療24 周后兩組FPG、2 hPG、HbA1c 水平較治療前下降，治療組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）Table 1 Blood glucose levels were compared between the two groups before and after treatment（±s）

表1 兩組治療前后血糖水平比較（±s）Table 1 Blood glucose levels were compared between the two groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別治療組對照組t 值P 值治療組對照組t 值P 值n 60 60 60 60 FPG（mmol/L）9.85±1.27 9.52±1.43 1.337 0.184 6.03±0.85a 6.81±1.04a 4.498<0.001 2 hPG（mmol/L）14.32±2.35 13.94±2.61 0.838 0.404 9.05±1.22a 10.37±1.51a 5.267<0.001 HbA1c（%）11.30±1.64 11.15±1.48 0.526 0.600 6.79±0.81a 7.56±0.93a 4.836<0.001

2.3 兩組治療前后胰島細胞功能指標水平

治療24 周后兩組HOMA?IR、GLC 水平較治療前下降，治療組低于對照組，HOMA?β 較治療前升高，治療組高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后胰島細胞功能指標水平比較（±s）Table 2 Comparison of islet cell function index levels before and after treatment between the two groups（±s）

表2 兩組治療前后胰島細胞功能指標水平比較（±s）Table 2 Comparison of islet cell function index levels before and after treatment between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別治療組對照組t 值P 值治療組對照組t 值P 值n 60 60 60 60 HOMA?IR 3.05±0.79 2.99±0.83 0.406 0.686 2.10±0.34a 2.57±0.44a 6.547<0.001 HOMA?β 15.96±2.67 15.82±2.43 0.300 0.764 38.76±6.49a 31.62±5.11a 6.695<0.001 GLC（ng/L）284.66±48.72 280.13±50.05 0.502 0.616 150.41±30.21a 192.68±37.59a 6.790<0.001

2.4 兩組治療前后心腎功能指標

治療24 周后兩組LVEF、E/A 高于治療前，治療組高于對照組，LVEDD、24 h UP、Upro/Ucr 低于治療前，治療組低于對照組差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后心腎功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac and renal function indexes before and after treatment between the two groups（±s）

表3 兩組治療前后心腎功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of cardiac and renal function indexes before and after treatment between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別治療組對照組t 值P 值治療組對照組t 值P 值n 60 60 60 60 LVEF（%）46.22±4.21 46.69±3.76 0.645 0.520 52.17±4.58a 49.97±4.02a 2.796 0.006 LVEDD（mm）56.74±6.24 56.23±5.77 0.465 0.643 46.45±4.10a 50.62±4.38a 5.384<0.001 E/A 0.74±0.06 0.76±0.08 1.549 0.124 0.93±0.09a 0.85±0.07a 5.435<0.001 24 h UP（mg/24 h）23.51±5.64 23.08±4.93 0.445 0.657 14.67±3.77a 18.53±4.09a 5.375<0.001 Upro/Ucr（mg/gCr）190.54±55.63 186.23±51.75 0.439 0.661 110.52±21.48a 134.67±30.22a 5.045<0.001

2.5 兩組治療前后血清CRP、MMP?9 水平

治療24 周后兩組血清CRP、MMP?9 水平較治療前下降，治療組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清CRP、MMP?9 水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum CRP and MMP?9 levels before and after treatment between the two groups（±s）

表4 兩組治療前后血清CRP、MMP?9 水平比較（±s）Table 4 Comparison of serum CRP and MMP?9 levels before and after treatment between the two groups（±s）

注：與治療前比較，aP<0.05。

組別治療組對照組t 值P 值n 60 60 CRP（mg/L）治療前9.67±2.04 9.43±1.75 0.692 0.491治療后5.12±1.01a 6.24±1.26a 5.372<0.001 MMP?9（ng/mL）治療前98.34±20.04 95.26±18.89 0.866 0.388治療后62.54±14.27a 80.42±16.06a 6.447<0.001

2.6 兩組不良反應發生情況

治療組發生低血糖2 例，頭暈1 例，消化道癥狀4 例，鼻咽炎2 例，總發生率為15.00%（9/60），對照組發生低血糖1 例，頭暈1 例，消化道癥狀2 例，鼻咽炎1 例，總發生率為8.33%（5/60），兩組不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=1.294，P=0.255）。

3 討論

相關數據統計顯示，在糖尿病總病死率中糖尿病心血管系統并發癥所致的死亡占70%以上，需給予重視［6］。常規藥物治療T2DM 合并冠心病患者療效受限明顯，需聯合其他藥物共同治療，以提高治療效果，改善預后，降低死亡風險。

本研究結果說明阿格列汀治療T2DM 合并冠心病能顯著提高血糖控制合格率，減少心絞痛發作。分析原因，阿格列汀屬于高選擇性DPP?4 抑制劑，具有較長半衰期，能夠延長葡萄糖依賴性促胰島素多肽、胰高血糖素樣肽?1 降解時間，從而調節胰島素合成和分泌，延緩胰島細胞凋亡，進而發揮調節糖脂代謝作用［6］。同時，阿格列汀能夠抑制動脈粥樣硬化、減少動脈粥樣硬化斑塊作用，可改善心臟血液循環，降低血壓，為減少心絞痛發作創造良好基礎［7］。目前，臨床已表明，胰島細胞功能紊亂和胰島素抵抗是T2DM 發生的主要病理基礎，兩者在T2DM 合并冠心病中的表現尤為突出［8］。本研究數據顯示，阿格列汀能夠顯著增強T2DM 合并冠心病患者的胰島細胞功能。主要考慮為阿格列汀能夠通過下調葡萄糖依賴性促胰島素多肽、HbA1c水平，抑制胰島α 細胞分泌GLC，加快胰島β 細胞分泌胰島素，從而達到改善胰島細胞功能的目的［9］。另劉震等［10］研究將阿格列汀應用于經皮冠狀動脈介入治療糖尿病合并冠心病患者中，結果發現，其能夠顯著促進心功能指標改善。本研究結果說明阿格列汀治療T2DM 合并冠心病能明顯改善心腎功能，可能與其降糖、降脂、降壓、調節外周循環、減輕心臟負荷等多種作用機制有關。

研究指出，由各種因子介導的炎癥反應在T2DM 合并冠心病發生發展過程中具有重要作用［11］。CRP 是臨床常見炎癥標志物，研究證實其是心血管疾病的重要預測因子［12］。MMP?9 是MMPs 家族重要組成成員之一，在T2DM 繼發動脈粥樣硬化中扮演重要角色［13］。本研究顯示，治療組治療24 周后血清CRP、MMP?9 水平明顯低于對照組，提示阿格列汀具有抑制炎癥反應、抗動脈粥樣硬化作用。此外，本研究結果發現，兩組低血糖、頭暈、消化道癥狀、鼻咽炎等不良反應發生率無顯著差異，可見阿格列汀不會增加藥物不良反應，具有良好安全性。

綜上可知，阿格列汀治療T2DM 合并冠心病能顯著提高血糖控制合格率，減少心絞痛發作，改善心腎功能、胰島細胞功能，減輕炎癥反應，延緩動脈粥樣硬化，且不增加藥物不良反應。