紅細胞體積分布寬度、抗ds-DNA 抗體及抗C1q 抗體聯合檢測對系統性紅斑狼瘡早期腎損害的診斷價值

徐叢榮 魏建威 鄭登滋 林瓊花 曾敏玲 王清泰 陳友

（福建中醫藥大學附屬第二人民醫院檢驗科 福州 350003）

系統性紅斑狼瘡是累及全身結締組織的自身免疫性疾病，好發于中青年女性，臨床表現多樣，常累及多系統，以腎損害最為常見，病死率較高[1～2]。目前判斷腎損害以腎活檢為金標準，但其因有創性而限制了臨床廣泛應用。因此臨床迫切需要靈敏的血清學指標來反映系統性紅斑狼瘡患者腎損害程度，從而早期診斷和采取干預措施。紅細胞體積分布寬度（RDW）是反映外周血紅細胞體積離散程度的指標，近年來被認為是新的炎癥指標，在冠心病、糖尿病腎病、炎癥性腸病等多種疾病中均有報道[3～5]，而在系統性紅斑狼瘡腎損害中應用的報道較少。抗C1q 抗體是系統性紅斑狼瘡腎損害的主要致病抗體，結合后沉積在有免疫復合物沉積的腎小球上從而導致出現腎損害。有研究對系統性紅斑狼瘡患者進行隨訪發現，抗C1q 抗體陰性的患者很少發生腎損傷[6]。抗ds-DNA 抗體是系統性紅斑狼瘡的特異性抗體，且抗ds-DNA 抗體常與系統性紅斑狼瘡腎損害的發生相關。本研究對系統性紅斑狼瘡患者幾種實驗室指標聯合檢測，尋找系統性紅斑狼瘡并發腎損害的危險因素，探討RDW 聯合抗C1q 抗體、抗ds-DNA 抗體檢測對系統性紅斑狼瘡并發腎損害早期診斷的價值。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經醫院醫學倫理委員會批準（審批號：SPHFJP-T2022006-01）。選取2021 年3～11 月就診于福建中醫藥大學附屬第二人民醫院風濕免疫科系統性紅斑狼瘡患者220 例為觀察組，平均年齡（46.22±14.94）歲，其中男性13 例，女性207 例。患者均符合2010 年中華醫學會風濕病學分會頒布的《系統性紅斑狼瘡診斷及治療指南》診斷標準。另選取同期來醫院進行常規體檢的60 例體檢者作為對照組，平均年齡（41.55±20.5）歲，其中男性4例，女性56 例。兩組經臨床及實驗室檢查證實均排除伴有原發性腎小球疾病、血液系統疾病、糖尿病、高血壓病及泌尿系感染等其他影響腎功能的炎癥性疾病。依據腎功能有無受損將觀察組分為腎功能正常組（180 例）和腎功能損害組（40 例）。腎功能損害組符合狼瘡性腎炎（LN）診斷標準：（1）尿沉渣管型，血紅蛋白、紅細胞、顆粒或混合管型；（2）腎組織病理活檢診斷為LN；（3）持續性蛋白尿＞0.5 g/24 h。符合1 項即可入選。

1.2 檢測方法 采集觀察組和對照組清晨空腹血檢測以下項目：抗C1q 抗體、抗核小體抗體、抗ds-DNA 抗體， 由全自動免疫熒光分析儀（TESmi+Luminex200）采用流式免疫熒光法檢測；RDW 采用西施美康全自動血常規儀檢測；C3、C4用西門子特定蛋白自動分析儀采用散射速率免疫比濁法檢測；血沉（ESR）由TEST1 自動血沉儀檢測；肌酐（Cr）由雅培全自動生化分析儀采用酶法檢測檢測。操作按照儀器標準操作規程和試劑說明書進行。

1.3 統計學分析 采用SPSS26.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料以（±s）表示，兩組計量資料采用非配對t檢驗。采用Logistic 回歸分析影響系統性紅斑狼瘡患者發生腎損害的相關因素，用條件向前法建立二元Logistic 回歸模型。采用受試者工作特征（ROC）曲線評價指標對系統性紅斑狼瘡并發腎損害診斷價值。檢驗水準α=0.05，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組檢測指標分析對比 與對照組比較，觀察組RDW、ESR、抗C1q 抗體、抗核小體抗體、抗ds-DNA 抗體水平均較高，而C3、C4 水平較低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組年齡和Cr 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組檢測指標分析對比（±s）

表1 兩組檢測指標分析對比（±s）

項目 觀察組（n＝220）對照組（n＝60） t P年齡（歲）RDW（%）C3（mg/L）C4（mg/L）ESR（mm/h）抗C1q抗體（U/ml）抗核小體抗體（RU/ml）抗ds-DNA抗體（IU/ml）Cr（μmol/L）46.22±14.94 13.30±1.51 973.8±50.26 171.07±16.82 15.82±5.78 4.84±1.86 0.96±0.15 18.68±8.15 59.07±27.19 45.48±15.23 10.40±1.56 1012.2±86.56 256.34±12.31 5.26±3.45 0.35±0.10 0.22±0.08 4.42±1.04 60.23±22.14 0.339 13.093 4.406 36.661 13.500 18.667 36.780 13.506 0.304 0.744 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.761

2.2 腎功能正常組和腎功能受損組單因素分析對比 單因素分析結果顯示腎功能正常組和腎功能受損組RDW、抗C1q 抗體、抗ds-DNA 水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05），但兩組年齡、ESR、C3、C4、抗核小體抗體、Cr 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 腎功能正常組和腎功能受損組單因素分析對比（±s）

表2 腎功能正常組和腎功能受損組單因素分析對比（±s）

項目 腎功能正常組（n＝180）腎功能受損組（n＝40） t P年齡（歲）RDW（%）C3（mg/L）C4（mg/L）ESR（mm/h）抗C1q抗體（U/ml）抗核小體抗體（RU/ml）抗ds-DNA抗體（IU/ml）Cr（μmol/L）47.08±14.05 13.09±1.32 993.27±94.64 173.45±14.36 14.97±6.07 2.54±1.08 0.57±0.18 11.09±8.12 56.84±13.01 42.35±16.39 14.24±1.90 968.57±27.61 170.35±17.26 16.67±8.96 15.19±6.13 0.65±1.17 52.83±24.95 59.09±27.00 1.867 4.565 1.585 1.189 1.456 26.113 0.878 18.561 0.784 0.063 0.000 0.114 0.236 0.147 0.000 0.381 0.000 0.434

2.3 Logistic 回歸分析影響系統性紅斑狼瘡患者發生腎損害的相關因素 將RDW、抗C1q 抗體、抗ds-DNA 作為自變量，有無發生腎功能損害作為因變量，納入Logistic 回歸分析。結果顯示RDW、抗C1q 抗體、抗ds-DNA 抗體水平升高是系統性紅斑狼瘡患者腎損害的獨立危險因素。見表3。

表3 Logistic 回歸分析影響系統性紅斑狼瘡發生腎損害相關因素

2.4 ROC 曲線評價RDW、抗ds-DNA 抗體、抗C1q抗體對系統性紅斑狼瘡患者發生腎損害的診斷價值RDW、抗C1q 抗體、抗ds-DNA 抗體對系統性紅斑狼瘡患者發生腎損害診斷的曲線下面積（AUC）分別為0.721、0.884、0.880，敏感度分別為72.6%、90.0%、90.0%，特異度分別是63.3%、78.9%、77.2%。三項指標診斷性能差異有統計學意義P＜0.05，即抗C1q 抗體的診斷性能最高，RDW 最低。兩項聯合檢測時，AUC 遞增順序為RDW+ 抗ds-DNA 抗體（0.843）＜RDW+抗C1q 抗體（0.900）＜抗C1q 抗體+抗ds-DNA 抗體（0.903）。因此，抗C1q 抗體+抗ds-DNA 抗體（0.903）的診斷性能最高，與其他兩項指標聯合檢測差異均有統計學意義（P＜0.05）。RDW+抗C1q 抗體+ 抗ds-DNA 抗體三項指標聯合檢測時診斷性能最佳（0.909），與抗C1q 抗體+抗ds-DNA 抗體聯合檢測相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4、圖1。

圖1 各指標單獨及聯合檢測系統性紅斑狼瘡腎損害ROC 曲線

表4 觀察指標對系統性紅斑狼瘡患者早期腎損害的診斷性能

3 討論

腎臟是系統性紅斑狼瘡主要累及的臟器，如發現晚會發展為不可逆的腎損害，影響患者生活質量和生命健康[7]。因此尋找與系統性紅斑狼瘡腎損害相關的血清學指標，探討系統性紅斑狼瘡腎損害的危險因素，對于提高檢出率、早期干預治療非常重要。

本研究顯示，與對照組相比，觀察組RDW、ESR、抗C1q 抗體、抗核小體抗體、抗ds-DNA 抗體水平較高，而C3、C4 水平較低，差異有統計學意義。與腎功能正常組相比，腎功能損害組RDW、抗C1q抗體、抗ds-DNA 抗體水平較高，差異有統計學意義。RDW 反映紅細胞體積異質性，是評估貧血的重要指標，近年來亦被認為是新的炎癥和氧化應激反應指標，可預測心血管疾病的預后。且有研究表明RDW 水平也和腎小球功能受損相關，RDW 水平上升幅度越大，反映腎小球濾過率（GRF）水平越低，且該指標在早期腎損害時即可表現升高，具有一定的靈敏度[8]。本研究結果顯示腎功能損害組RDW 水平高于腎功能正常組，差異有統計學意義，與已報道的研究結果相符，證實了RDW 和腎功能損害的相關性。RDW 的另外一個優勢在于它是通過全自動血細胞分析儀測定得出的，具有簡便性、客觀性和時效性。因此RDW 作為評價系統性紅斑狼瘡腎損害的輔助指標具有重要參考價值。C1q 是補體系統經典途徑的第一個組分，對免疫復合物的清除起到關鍵作用。抗C1q 抗體是針對C1q 膠原樣區的IgG 型自身抗體，實驗顯示其與C1q 結合后僅沉積在已有免疫復合物沉積的腎小球上才導致出現腎損害，解釋了系統性紅斑狼瘡患者出現抗C1q 抗體即提示可能出現腎損害。研究表明，抗C1q 抗體與SELENA-系統性紅斑狼瘡DAI 評分、腎損害呈正相關[9～10]，本研究結論也支持這一觀點。

抗ds-DNA 抗體是系統性紅斑狼瘡的特異性抗體，抗ds-DNA 抗體滴度反映疾病的活動度，可作為提示腎臟損傷的重要指標[11～12]。它與ds-DNA 形成免疫復合物沉積于腎臟，為C1q-抗C1q 抗體復合物對腎臟的進一步損害營造適合的免疫微環境。兩種免疫復合物共同作用更進一步促進腎損害。C3、C4、抗核小體抗體、ESR 和Cr 也是系統性紅斑狼瘡患者常用的實驗室檢測指標。本研究結果顯示觀察組和對照組該五項指標差異有統計學意義。補體是非特異性免疫中重要組成部分，發揮介導炎癥、免疫調節和清除免疫復合物等多種生物學效應。系統性紅斑狼瘡患者體內形成大量免疫復合物，補體系統被過度激活，C3、C4 因參與機體防御而被消耗，從而導致血清水平降低，導致膜攻擊復合物對細胞溶解增強，進一步導致腎損傷[13～14]。抗核小體抗體的靶抗原為核小體復合物，二者結合后形成免疫復合物，誘發免疫反應，導致腎組織損傷。但本研究進一步對腎功能正常組和腎功能損害組進行比較，結果顯示這五項指標差異無統計學意義。本研究入組的系統性紅斑狼瘡患者為首次就診，病程相對較短，補體系統被激活的程度較淺，從而導致C3、C4 降低程度不明顯。另一原因有可能入組的腎功能損害的系統性紅斑狼瘡患者處于疾病活動期的病例數相對較少，從而導致反映疾病活動度的C3、C4、抗核小體抗體、ESR 在兩個組別中差異無統計學意義。Cr 作為腎功能的主要檢測指標可以直接、有效地反映系統性紅斑狼瘡患者腎臟累及程度，但反映腎小球濾過功能受損的敏感性較差，對于早期腎臟損傷的提示不佳，易延誤診治，不能用于腎功能受損的早期診斷[15]。

單因素分析受混雜因素影響，因此本研究將RDW、抗C1q 抗體、抗ds-DNA 抗體這幾種混雜因素納入Logistic 回歸分析，探討系統性紅斑狼瘡患者腎損害的危險因素。結果顯示：RDW、抗ds-DNA抗體、抗C1q 抗體是系統性紅斑狼瘡患者腎損害的獨立危險因素。根據結果可知，RDW、抗ds-DNA 抗體、抗C1q 抗體水平越高，系統性紅斑狼瘡患者發生腎損害的風險相對增加。這幾項指標都反映疾病活動度，因此控制系統性紅斑狼瘡的疾病活動度對于保護腎臟至關重要。

為評價各臨床指標對系統性紅斑狼瘡患者發生腎損害的診斷價值，本研究構建ROC 曲線。結果顯示，在單個指標中，抗C1q 抗體AUC 最大，敏感度最高，但特異性不夠理想。當抗C1q 抗體＞2.70 時，應警惕是否合并腎損害，建議進一步檢測以明確診斷。聯合RDW+抗C1q 抗體+抗ds-DNA 抗體三項指標的AUC 最大，特異度也明顯升高。因此當系統性紅斑狼瘡患者出現RDW、抗C1q 抗體、抗ds-DNA 抗體升高時，應高度懷疑腎臟受損的可能。

綜上所述，RDW、抗C1q 抗體、抗ds-DNA 抗體水平升高是系統性紅斑狼瘡患者腎損害的獨立危險因素，聯合檢測3 項指標對系統性紅斑狼瘡腎損害診斷意義較大。本研究尚存在以下幾點局限性：（1）收集病例數較少，代表性不足，有可能導致研究結果的普遍適用性不夠好。（2）部分門診病例資料不全面，無法對入組患者疾病活動度進行判斷，未能對疾病按照活動度再進行分組，有可能影響研究結果。另外，系統性紅斑狼瘡合并腎損害的致病機制和發展過程復雜，有可能還存在其他影響因素未能探索，有待更進一步的研究。