針灸對芳香化酶抑制劑誘導乳腺癌病人關節癥狀干預的有效性

黃雨滟，彭 博，陳佩云，黃厚強，郭聲敏，鄭思琳

1.西南醫科大學護理學院（瀘州 646000）；2.四川省人民醫院內分泌科（成都 610072）；3.西南醫科大學附屬醫院護理部（瀘州 646000）

乳腺癌居全球女性癌癥發病率首位，分為不同亞型，其中雌激素受體（ER）陽性是最常見的類型，占所有病例的75%[1]。芳香化酶抑制劑（AIs）是絕經后此類病人內分泌治療的重要組成部分，但AIs會抑制雄激素向雌激素轉化，導致骨吸收增加，加速骨質流失，研究顯示接受AIs 治療病人骨折發生率高達35%[2-3]。另外還會出現關節痛、關節僵硬、骨疼痛等芳香化酶抑制劑相關關節癥狀（aromatase inhibitor-associated arthralgia，AIA）不僅影響病人生活質量，還降低病人服藥依從性，10%～20%的病人會因此放棄抗腫瘤藥物治療[4]。一般情況臨床會給予二磷酸鹽、糖皮質激素、非甾體類抗炎藥物等口服藥物以緩解關節癥狀，但其效果有限。針灸作為中國傳統的非藥物治療手段，常用于緩解肌肉關節疼痛。有研究[5]表明在經過連續6 周的針灸治療后病人的關節合并癥狀，僵硬程度，身體機能水平和舒適度等都有顯著改善，但現有研究仍存在爭議[6-8]，為了更好地了解針灸對于AIA 的治療效果，本研究擬篩查相關文獻，整理并形成系統評價，為臨床實踐提供循證指導。

1 資料與方法

1.1 問題的確立

本研究采取復旦大學JBI 循證護理合作中心PIPOST[9]工具確定針灸對AIA 病人干預的循證護理問題。P（population）：接受芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌病人；I（intervention）：針灸治療；P（professional)：臨床醫務人員；O（outcome）：AIA治療的有效性，病人生活質量等；S（setting）：可開展針灸治療的場所；T（type of evidence）：隨機對照試驗。

1.2 檢索策略

檢索的數據庫主要為PubMed、Cochrane Library 英文數據庫以及萬方、知網、維普、中國生物醫學文獻服務系統中文數據庫。英文檢索詞為“breast cancer”OR“breast tumors”OR“breast neoplasms”AND“Aromatase inhibitor-associated arthralgia”OR“AI-related musculoskeletal symptoms”AND“acupuncture”OR“needle”OR“acupoint”，中文檢索詞為“乳腺癌”或“乳腺腫瘤”和“芳香化酶抑制劑”或“關節疼痛”或“肌肉骨骼癥狀”和“針灸”或“針刺”等。語言類型限定為中英文兩種。檢索時限為各數據庫建庫以來至2020年3月5日。

1.3 文獻納入和排除標準

1.3.1 納入標準 ①隨機對照試驗；②研究對象為確診乳腺癌且年滿18 周歲女性；③針對病人的AIA 癥狀采用針灸治療為主要手段；④研究結局指標與乳腺癌病人的AIA癥狀有關。

1.3.2 排除標準 重復發表或信息不全的文獻。

1.4 文獻篩選和數據提取

由兩名經過系統培訓的研究人員根據納入和排除標準獨立篩選，然后交叉核對，如有異議參考第三方意見確定最終結果。初步檢索206 篇文獻，剔除重復文獻96 篇。閱讀題目及摘要排除不相關文獻和類型不符文獻64 篇，閱讀全文后復篩最終只有8 篇完全符合納入標準。

1.5 文獻質量評價

根據Cochrane 偏倚風險評估工具[10]進行質量評價。根據偏倚的大小分為“高風險偏倚”“低風險偏倚”以及“不確定”。

1.6 資料分析

Meta分析采用RevMan5.3。計量資料采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD），計數資料采用比值比（odds ratio，OR）。取95%為置信區間（CI）。卡方檢驗確定異質性大小，異質性大時（I2≥50%）采取隨機效應模型，異質性較小時（I2＜50%）采用固定效應模型。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻一般特征

如表1 所示，本項系統評價共計納入8篇隨機對照試驗[11-17]，共652 名研究對象。受試對象的基本特征為：①性激素受體陽性；②分期在IIIa 期及以內的成年女性乳腺癌病人；③服用第三代芳香化酶抑制劑至少一個月以上；④出現進行性關節疼痛且疼痛程度為輕度及以上。結局評價指標以BPI-SF為主，均采用干預前后比較和組間比較。

表1 納入研究的一般特征Table 1 General characteristics of the included studies

2.2 文獻的方法學質量評價

由兩名經過系統培訓的研究人員根據Cochrane偏倚風險評估工具進行質量評價，結果如圖1 所示。除OH[14]出現大部分研究對象破盲，BAO[8]報告偏倚及兩組對象基線不太一致外其余6篇英文文獻隨機序列產生、分配隱藏的方法，盲法的實施較為理想。2 篇中文文獻的描述除闡述隨機分組外其余條目均不太清晰，另葉荊[16]隨機序列的產生中按入院順序進行分組具有高偏倚風險。

圖1 納入文獻基于cochrane的偏倚風險評價Figure 1 Cochrane based risk of bias evaluation of included literatures

2.3 Meta分析結果-簡明疼痛評估量表（BPI-SF）

2.3.1 最嚴重的的疼痛（worst pain）第3 周兩項研究報道了最嚴重疼痛共102例病人，P＞0.1，I2=0%，兩項研究間不存在統計學異質性，因此選用固定效應模型進行分析。Meta 分析顯示，治療后針灸組病人最嚴重疼痛降低遠超于對照組，差異有統計學意義[Md=-1.78，95%CI（-2.43，-1.12），P＜0.001]，見圖2。

圖2 3周兩組患者worst pain的Meta分析森林圖（固定效應模型）Figure 2 Meta-analysis forest plot of worst pain in two groups of patients at 3 weeks(fixed effects model)

第6 周兩項研究共報道102 例病人，P＜0.1，I2=71%，存在統計學異質性，故選用隨機效應模型分析。Meta 分析顯示，治療后針灸組病人最嚴重疼痛降低遠超于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.97，95%CI（-4.38，-1.55），P＜0.001]。考慮異質性為兩項研究干預措施耳針與針灸在治療效果上存在差異，詳見圖4。

第12周葉荊等[16]的研究共報道64例病人，顯示針灸組的最嚴重疼痛減低遠超于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.53，95%CI（-3.26，-1.80)，P＜0.001]，見圖5。

2.3.2 疼痛嚴重程度（pain severity）第3～4 周兩項研究報道了疼痛嚴重程度共82例病人，治療后針灸組疼痛嚴重程度低于治療組，差異無統計學意義[MD=-1.13，95%CI（-3.01，0.75），P=0.24]，詳見圖3。第6～8周兩項研究共報道82 例病人，Meta 分析顯示，治療后針灸組的疼痛嚴重程度低于對照組，差異無統計學意義[MD=-1.67，95%CI（-5.14，1.80），P=0.34]，詳見圖4。第3～4周和第6～8周“疼痛嚴重程度”報道的兩項研究異質性均較大，分別為I2=84%和I2=94%，考慮異質性來源為針灸和電針在治療效果上存在一定差異。

第12 周MAO 等人的研究共報道44 例病人，顯示治療后針灸組的疼痛嚴重程度低于對照組，差異無統計學意義[MD=-0.7，95%CI（-0.1.90，0.50），P=0.25]，詳見圖5。

2.3.3 疼痛相關干擾評分（pain-related interference）第3～4 周三項研究報道了共計146 例病人，P=0.06，I2=66%，存在統計學異質性故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示治療后針灸組疼痛相關干擾評分低于治療組，差異無統計學意義[MD=-0.93，95%CI（-2.0，0.13），P=0.08]，詳見圖3。

圖3 3～4周Meta分析的森林圖（隨機效應模型）Figure 3 Forest plot for 3～4 weeks of meta-analysis(random effects model)

第6～ 8 周三項研究P=0.11，I2=55%，存在統計學異質性故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示治療后針灸組疼痛干擾評分低于對照組，但差異無統計學意義[MD=-0.78，95%CI（-1.77，0.20），P=0.12]，詳見圖4。

圖4 6～8周的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for 6～8 weeks of meta-analysis

第12 周兩項研究共報道病例108 例病人，P＜0.1，I2=91%，存在統計學異質性故選用隨機效應模型。Meta分析結果顯示治療后針灸組疼痛相關干擾評分低于對照組，但差異無統計學意義，[MD=-2.18，95%CI（-4.77，0.40），P=0.1]。考慮異質性來源為兩組干預措施耳針、電針在治療效果上存在差異，詳見圖5。

圖5 12周的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot at 12 weeks of meta-analysis

2.4 其他測量工具

CREW等[11-12]發現與基線相比，第6周針灸組測量下肢疼痛僵硬和功能限制的WOMAC量表以及評估類風濕關節炎病人關節疼痛僵硬狀態的M-SACRAH 得分下降了70%，評估病人身體健康的FACT-G 量表也顯示對比假針灸組，真針灸組病人功能有顯著改善，但差異均無統計學意義。MAO[13]等人發現電針組在評估病人上肢殘疾得分的Quick-Dash 中有改善，差異有統計學意義，但在客觀測量身體機能以及平衡、耐力等的PPT 評分量表上沒有明顯改善。BAO[8]等人發現評估病人殘疾指數的HAQ-DI 和評估疼痛的視覺模擬量表（VAS）的變化真假針灸組差異均無統計學意義。HERSHMAN[15]等人發現24周內，真針灸組對比假針灸和候補組病人在M-SACRAH、WOMAC 以及測試癌癥病人內分泌、功能狀況的FACT-ES 等量表中都有顯著的功能改善。李軍等[17]發現治療后，針灸組腰椎骨密度明顯升高，VAS評分顯著降低，差異有統計學意義。

3 討論

3.1 研究結果解析

隨醫療水平發展，乳腺癌病人生存時間延長，5 年相對生存率達到89%[18]。其中AIs 是絕經后女性最有效的內分泌療法，較他莫昔芬而言能有效提高病人的無病生存率，降低對側乳腺癌發病率[19]，但治療伴隨的AIA 表現為對稱性關節疼痛，常累及手腕、手指及膝蓋，病人還會出現晨僵、肌肉疼痛以及握力下降等癥狀，發病率達50%[4]，是導致乳腺癌病人服藥依從性下降甚至停服的一大重要原因。一項長期隨訪研究[20]顯示3 年內僅有50%～68%的病人堅持服藥，AI 帶來的副作用嚴重影響病人服藥依從性。近年來針灸作為一種非藥物治療方法已被寫入美國臨床指南中，2010 年至2015年間，美國針灸每年使用量都顯著增加[21]，越來越多的證據支持使用針灸可治療頭頸肩、下背部及膝蓋等部位的慢性疼痛[22]，還可作為輔助治療改善術后疼痛，減少阿片類藥物的使用[23]，此外聯合西藥治療可緩解腰椎間盤突出病人疼痛，提高臨床療效[24]。本項研究meta 分析顯示，3～12 周針灸組的最嚴重疼痛相比對照組而言均有減輕，差異有統計學意義，見圖3～6，且除輕微的刺痛、麻木感外，8 項研究均未出現嚴重不良反應，與現有的研究結果相似[25]，提示針灸是一項安全可行的非藥物干預措施，可在臨床推廣使用。

有研究表明，在去卵巢的大鼠中，雌激素可防止IL-1β引起的軟骨損傷[18]，雌激素減少會導致促炎因子的釋放，促進軟骨再吸收，抑制蛋白多糖的合成，從而引起炎癥[19]。目前針灸干預AIA 機制尚不清楚，有研究表示可能通過下調促炎因子達到鎮痛作用[20]。本項系統評價中有4 項RCT 的結局指標中納入了血樣分析。BAO[8]的研究表明促炎細胞因子IL-17與類風濕性關節炎的嚴重程度和AIA都有關[21-22]，兩組實驗數據中IL-17的含量都顯著降低，提示真假針灸都可能通過調節IL-17 來減輕AIA 的嚴重程度。李軍等[17]的研究表明，與治療前比較，兩組治療后IFN-γ 水平都顯著降低，IL-4 水平顯著升高，差異有統計學意義。但OH等[14]的研究顯示兩組的C反應蛋白和血沉的變化沒有統計學差異，CREW 等[11]的研究也顯示，炎癥因子TNF-α，IL-1β 的變化無統計學差異，因此還需要進行更多的大樣本隨機對照試驗給予數據支持。

一項為期4年的隊列研究顯示[26]抑郁、焦慮與疼痛的變化水平同步并相互作用。當個體處于焦慮抑郁狀態時，常出現失眠，不良飲食習慣，身體機能下降及久坐增加等導致慢性疼痛的高危因素。針灸在緩解疼痛的同時可提高GABA 以及5-HT 水平，疏通經絡、調節氣血從而改善病人睡眠質量。中醫針灸強調辨證論治，情志不穩，則臟腑氣機紊亂誘發疾病。有研究表明合理利用針灸療法可緩解病人焦慮、抑郁情緒[27]，減少疼痛誘因，實現身心交互效應。

3.2 研究的局限性與未來展望

本研究納入的RCT 質量較高，大部分文獻偏倚風險較低，且目前國內尚無關于針灸干預AIA 癥狀相關的系統評價，具有一定的創新意義。但仍存在以下局限性：①可以納入meta分析的RCT數量有限，且研究樣本量較小，隨訪時間較短，短期研究無法評價針灸是否對AIA 有長期的效果；②本研究納入文獻受試對象為性激素受體陽性的乳腺癌I-III期成年女性，不能得知針灸對IV期乳腺癌病人AIA的干預情況。6篇英文文獻[11-15]研究主體均為白種人，研究結果對我國病人的適用性有待考證；③文獻的分組方式不一，8 篇文獻的干預方式均為針灸穴位，但干預持續的時間、針刺頻率、針刺穴位的選擇以及對照組措施都存在不同程度的差異。希望在之后的研究設計過程中時，研究者能不斷完善這些因素以減少偏倚程度。檢索原始研究過程中作者發現目前國內關于針灸干預AIA的RCT只有兩篇，希望未來能夠開展更多高質量、大樣本的隨機對照試驗，為臨床提供更多的指導。

4 結論

研究表明針灸干預AIA，在緩解病人最嚴重疼痛方面效果較好，但其他方面作用尚不確定，建議在國內開展大規模、多中心隨機對照試驗進行驗證。

（利益沖突：無）