脊髓性肌萎縮癥1例報告并文獻復習

吳寶石 范興懇 潘成蜂 陳尊將 陳 衛 陳學秀

溫州醫科大學附屬蒼南醫院急診科，浙江省溫州市 325800

脊髓性肌萎縮癥(Spinal muscular atrophy，SMA)是一種罕見的以脊髓前角細胞退化所致的進行性肌肉無力和萎縮為主要表現的遺傳性疾病，但卻是最常見的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳病之一，活產嬰兒中為1/10 000～1/6 000。根據發病年齡和發病進程將SMA分為5種類型：先天型SMA0、嬰兒型SMAⅠ、中間型SMAⅡ、少年型SMAⅢ和成年型SMAⅣ，2020年12月我院EICU收治了1例該疾病并發呼吸衰竭重癥患者，筆者將診治過程進行總結，現報道如下。

1 病例資料

患者男性，23歲，因“乏力伴肌萎縮14年，咳嗽6d，氣促半天”于2020年12月30日由120送至我院急診。患者9歲開始無明顯誘因下出現行走及爬樓梯乏力感，走路易跌倒，運動能力較同齡人差。無智力低下、無呼吸費力、無肢體震顫、無肌肉松弛。父母未重視，未予診治。此后乏力逐漸加重，并出現肌肉萎縮，四肢乏力，活動受限，下肢尤著，伴脊柱側凸畸形，未送患者至醫院診治。患者6d前在家中出現咳嗽，無咳痰、發熱，其母予頭孢類抗生素及止咳糖漿等口服，咳嗽無好轉，半天前患者睡眠中突發氣促憋醒，醒后喘息氣促加重，伴咳嗽咳少許黃白痰，休息后未緩解，無畏寒發熱、無胸悶心悸，故送至我院就診。查體：體溫：36.5℃，呼吸：24～33次/min，心率：122～130次/min，血壓：100/70mmHg(1mmHg=0.133kPa)，血氧飽和度：66%～72%；患者嗜睡，精神欠佳，體形消瘦；脊柱側凸畸形，右側胸廓縮小；四肢肌肉萎縮，關節攣縮畸形，下肢更為明顯，四肢肌張力減弱，腱反射減弱，雙手指肌力Ⅲ級，余肢體肌力0級。家族史：患者父母體健，其親弟20歲，有相似病史，曾于沈陽某醫院診斷為“肌萎縮”，無特殊治療，長期在家臥床狀態，生活不能自理。

2 主要輔助檢查結果

入院時主要血生化檢測數值：血氣分析：pH：7.03，PaCO2：159.00mmHg，PaO2：47.90mmHg，K+：5.00mmol/L，Na+：133.00mmol/L；肝功能：谷丙轉氨酶(ALT)：327U/L ，谷草轉氨酶(AST)：245U/L；血常規：WBC：10.38×109/L；C反應蛋白(CRP)：53.35mg/L；降鈣素原(PCT)：1.900ng/ml。胸部CT平掃提示：肺部感染、胸腔積液、肺不張、心包少量積液、右側胸廓縮小(圖1、圖2)。

3 診治過程

因儲氧面罩下持續低氧血癥無法改善，遂予氣管插管后擬“重癥肺炎、Ⅱ型呼吸衰竭、肌萎縮待查”收住EICU。入院后先后予“頭孢哌酮針抗感染，氨溴索霧化化痰、腸內營養、調節腸道菌群”等治療，同時予“中藥人參養榮湯加減和針灸”調節，病情趨穩。但患者因呼吸肌萎縮出現呼吸機依賴，反復脫機試驗效果不理想，住院20d嘗試性拔管失敗后行床旁經皮氣管切開術，之后脫機均以失敗告終，但各項化驗指標持續正常。為患者計劃出院后可居家康復治療，讓患者父母在家中配置家用呼吸機，父母經培訓后會使用簡易家用呼吸機及吸痰等操作，予經氣切套管家用呼吸機輔助通氣維持狀態出院。其間完善基因檢測，檢測方法：MLPA技術及ARMS PCR，結果見表1。

表1 基因檢測結果

結果分析：基因檢測是確診SMA的主要標準，4種類型的SMA基因位點都在5q13.1，已經證實該位點的運動神經元存活基因(SMN)和神經元凋亡抑制蛋白基因(NAIP)為致病基因。人類基因組中含有2個高度同源的SMN基因，即SMN1和SMN2基因，SMN1基因是主要功能基因，約95%的SMA患者是由SMN1基因純合缺失導致，約3%的SMA患者為SMN1基因的點突變。SMN2基因被認為是疾病修飾基因，SMN2在同一染色體上可有多份拷貝，攜有多份SMN2拷貝的患者病情常較輕。在約50%的Ⅰ型患者中也有NAIP基因大片段缺失，在Ⅱ型和Ⅲ型患者中約為6.5%和13%，而在輕型和正常表型的個體中也有NAIP基因缺失，因此NAIP基因缺失可能與疾病發生的嚴重情況相關。

該患者基因檢測結果發現SMN1基因突變類型為第7外顯子純合缺失(0拷貝)，SMN2 基因第7 號外顯子拷貝數為3、NAIP基因的拷貝數為1，故最終診斷SMA。而SMN2的多拷貝及NAIP的基因缺失則預示著疾病嚴重程度和預后。

4 討論

SMA是指一組遺傳性神經肌肉疾病，其致病基因SMN1定位于染色體5q12全區，是第二常見的致死性常染色體隱性遺傳病[1]。SMN1基因突變導致SMN蛋白表達不足，從而使脊髓前角運動神經元丟失(頸椎和腰椎部分更加明顯)，還會導致神經元突觸、神經肌肉接頭的改變，最終造成神經源性肌萎縮。其特征是脊髓運動神經元退行性病變，導致全身骨骼肌為主的對稱性肌萎縮，且近端肌肉更加虛弱(近端>遠端)，肌無力及肌肉萎縮通常隨年齡增長而進行性加重[2-3]，并發營養不良、限制性肺病、脊柱側凸畸形、睡眠障礙等[4]。2018年5月11日國家衛健委等5個部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，SMA便已收錄其中[5]。

本病例有家族史，少年時逐漸起病，病程14年，癥狀進行性加重，并出現脊柱側凸畸形，壓迫導致右側胸廓縮小，四肢肌肉萎縮(近端肌肉較遠端明顯，下肢肌肉較上肢明顯)，雙手指肌力Ⅲ級，余肢體肌力0級[6]，基因檢測SMN1基因存在缺失突變，SMN2基因拷貝數為1，故明確診斷為SMA[7]。

治療上，可選Nusinersen(原名ASO10-27、ISIS-SMNRx，商品名Spinraza)，作為美國食品藥品監督管理局(FDA)2019年5月批準上市的全球首個用于治療SMA的藥物，Spinraza通過鞘內注射，分別在第0天、第14天、第28天、第63天給予12mg的負荷劑量，之后每4個月注射1次維持劑量[8-9]。目前研究顯示該藥僅能減輕殘疾負荷，并非治愈[10]，只有大約半數患者能穩定病情、改善運動能力。且該藥價格非常昂貴，第一年的價格在750 000美元，后續治療費用每年約為362 000美元，普通家庭基本難以承受，本病例患者亦因費用問題，放棄病因上的嘗試治療。

SMA的證候隸屬中醫的痿證范疇，本病多為先天稟賦不足、臟腑精氣虧損所致，久痿虛極、脾肺腎精氣虛敗，病情危急。筆者擬人參養榮湯加減配合針灸治療，可能對延緩病情進展及促進患者的康復是有益處的。

回顧患者此次發病及診治經過，患者因SMA肌萎縮長期臥床在家，關節攣縮、脊柱側凸引起胸廓畸形，使誤吸風險增大，引起社區獲得性肺炎，病情進展至呼吸衰竭，來院后予氣管插管，感染雖在較短時間內控制，但終因呼吸肌萎縮的不可逆、持續性進展導致呼吸機依賴，從而使患者生活質量進一步下降。筆者反思：一切醫療的最終目的不外乎延長患者生存時間或提高患者生活質量。雖然目前對SMA的救治仍以對癥治療為主，但筆者期待會有更好、更實在的藥物，使該病能被廣泛治療。運用中醫藥針灸等治療本病是值得探索的方法之一，有待進一步的驗證。同時運用好現有的醫療技術，造福更多家庭減輕社會負擔。