清肺方聯合西藥治療結締組織病相關性間質性肺疾病的療效及對肺功能和安全性的影響*

王文靜，閆 琛，劉 佳，周生潮，李雯燕

(新疆生產建設兵團第十三師紅星醫院中醫風濕科，新疆 哈密 839200)

風濕病是目前臨床常見的自身免疫性疾病，會導致患者出現關節、骨骼以及一些軟組織發炎，具有發病初期較隱蔽、病程較長等特點，并且很多患者都有遺傳史[1]。結締組織病相關性間質性肺疾病是風濕病中比較常見的肺部疾病，主要是因為外感風邪引起患者肺部結締組織發炎，導致肺部發生病變，肺泡或肺間質滲出炎性細胞,臨床常表現為咳痰、發熱、痰中帶血等癥狀，嚴重降低患者的生活質量[2-3]。近些年，隨著我國氣候環境的變化及人們生活習慣的改變，結締組織相關性肺病的發病率呈逐年上升的趨勢，且趨于年輕化，引起臨床高度重視[4]。既往對于結締組織病相關性間質性肺疾病的治療多以西藥治療為主，其中比較常用的藥物為塞來昔布膠囊和甲氨蝶呤片，雖然能有效控制炎癥和緩解癥狀，但是長期使用會產生很多副作用，患者易產生耐藥性，影響藥物療效[5-6]。近年來，隨著我國中醫藥研究的不斷深入，很多中藥對結締組織病相關性間質性肺疾病均具有很好的療效，能有效抗炎、抗纖維化、防止病情發展、提高機體免疫力[7-8]。2017年2月—2020年2月，筆者采用清肺方聯合塞來昔布膠囊和甲氨蝶呤片治療結締組織病相關性間質性肺疾病40例，觀察其臨床療效及對肺功能和安全性的影響，總結報道如下。

1 一般資料

選擇新疆生產建設兵團第十三師紅星醫院收治的結締組織病相關性間質性肺疾病患者80例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組。治療組40例，其中男19例，女21例；年齡39～66歲，平均(53.31±5.38)歲；病程1～6年，平均(3.17±1.29)年。對照組40例，其中男18例，女22例；年齡38～65歲，平均(51.26±5.02)歲；病程1～6年，平均(3.28±1.45)年。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《實用內科學》[9]中結締組織病相關性間質性肺疾病的診斷標準。采用臨床癥狀-影像學-肺功能-病理綜合診斷標準，滿足以下3項或3項以上：①靜音或活動后氣促；②干咳或聽診Velcro音；③出現氣管支氣管刺激性咳嗽，以及呼吸機或肺順應性降低導致的呼吸衰竭等典型性體征和表現，同時胸部X線片或高分辨率CT檢查提示磨玻璃陰影、網絡影、蜂窩影、實變影、結節影、牽拉性支氣管擴張改變、胸膜改變、樹芽影；④肺功能檢查提示通氣(彌散障礙)或換氣障礙。

2.2 中醫辨證標準

按照《中醫病證診斷療效標準》[10]辨證為陰虛內熱證。①喘促，或氣短；②干咳，或咳嗽少痰或咯痰不爽；③口干或咽干；④手足心熱或午后潮熱；⑤盜汗；⑥舌質紅，或舌苔少或花剝或無苔、干燥，或脈細數。具備①②兩項，加③④⑤⑥中的任意2項即可診斷。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準者；②高分辨CT檢查顯示病變以肺基底部和外周為主，網狀陰影，伴牽拉性支擴和蜂窩肺，少見磨玻璃影，晚期肺結構改變和容積縮小的患者；③經支氣管冷凍肺活檢確診為結締組織相關性肺病者；④臨床資料完整，未接受過其他方式治療者；⑤對本研究使用藥品無過敏現象者；⑥經過新疆生產建設兵團第十三師紅星醫院倫理委員會批準者；⑦本人及家屬知情并簽署同意書者。

3.2 排除病例標準

①有肺結核、間質性肺炎等其他肺部疾病的患者；②全身性感染患者；③有心、肝、脾等重要臟器功能障礙者；④臨床資料不全者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥有精神疾病，不能配合治療者；⑦過敏體質者。

4 治療方法

對照組口服塞來昔布膠囊(由輝瑞制藥有限公司生產，產品批號DC9515，200 mg/粒)，200 mg/次，1次/d；甲氨蝶呤片(由上海信誼藥廠有限公司生產，產品批號H31020644，2.5 mg/片)，10 mg/次,1次/周。

治療組在對照組治療基礎上加用自擬清肺方，藥物組成：金銀花20 g，蒲公英15 g，紫花地丁15 g，黃芩10 g，板藍根15 g，野菊花15 g。1劑/d，水煎2次，煎藥汁至200 mL，2次/d，口服。

兩組均以3個月為1個療程，治療3個療程后判定療效。

5 觀測指標及方法

①肺功能指標：采用肺功能監測儀檢測患者用力肺活量(FVC)、呼氣流量峰值(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣中期流量(MMEF)。②血清炎癥指標：包括白細胞計數、中性粒細胞百分比和超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平。③并發癥：包括肺部感染、肺不張、腹腔漏氣等。

6 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]標準。顯效：體溫恢復正常，干咳次數顯著減少，乏力、呼吸困難等癥狀顯著改善。有效：體溫恢復正常，干咳次數減少，呼吸困難改善。無效：臨床癥狀無改變，甚至加重。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組臨床療效對比

兩組對比，經Ridit分析，u=2.50，P<0.05，差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組結締組織相關性肺病患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后肺功能指標對比

治療后，兩組FVC、FEV1、PEF、MMEF均較治療前明顯升高，且治療組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組結締組織相關性肺病患者治療前后肺功能指標對比

8.3 兩組治療前后血清炎癥指標對比

治療后，兩組白細胞計數、中性粒細胞百分比、hs-CRP水平均較治療前明顯降低，且治療組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組結締組織相關性肺病患者治療前后血清炎癥指標對比

8.4 兩組并發癥發生率對比

兩組對比，經χ2檢驗，χ2=9.80，P<0.01，差異有統計學意義。見表4。

表4 兩組結締組織相關性肺病患者并發癥發生率對比 例

9 討 論

風濕類疾病是目前臨床上比較常見的病因不明確的自身免疫性疾病，可發生于患者的骨骼、關節、軟組織等部位，引起炎癥[12]。其中，結締組織病相關性間質性肺疾病是因為結締組織疾病累及呼吸系統所致，患者臨床表現多為咳嗽、發熱、咳痰等，若不能及時治療，可引起患者肺功能下降、阻塞性通氣功能障礙、肺間質纖維化，嚴重者還會導致呼吸衰竭甚至死亡[13-14]。因此，對于結締組織病相關性間質性肺疾病的治療已成為臨床研究的重要課題。既往，臨床多采用西藥治療結締組織病相關性間質性肺疾病，雖有一定療效，但也存在一定隱患[15-16]。近年來，隨著我國中醫藥研究的不斷進步，大量中藥被廣泛運用于臨床，其中比較常用的為清肺方。中醫學認為，結締組織病相關性間質性肺疾病可歸為“肺痿”“肺痹”范疇，主要病因是患者感受風、寒、濕、熱之邪，內生毒熱，氣血痹阻，肺失濡潤，出現咳痰、氣短等癥狀；治療應以清熱解毒、抗炎抑菌為主[17-18]。清肺方中金銀花清熱解毒散結，能清上焦之熱結；蒲公英清熱解毒，利水通淋；紫花地丁、野菊花清熱利濕，抗菌消炎；黃芩清熱燥濕，瀉火解毒；板藍根清熱解毒。本研究結果顯示，治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05)，說明清肺方能夠提高療效，此與黃遠等[19]研究結果相符。

中醫學認為，肺氣虧虛可引起通氣不暢、肺管不利、胸膺脹滿，導致患者出現胸部膨滿、喘息氣短等癥狀。結締組織病相關性間質性肺疾病患者的氣道阻塞，導致呼氣延長，FVC、FEV1及MMEF等肺功能指標值均會呈現不同程度的降低。本研究結果顯示，治療組治療后FVC、FEV1、PEF、MMEF等肺功能指標改善程度明顯優于對照組(P<0.05或P<0.01)，說明加用清肺方能夠明顯改善患者的肺功能，此與高玉菊等[20]研究結果相符。

白細胞計數、hs-CRP和中性粒細胞百分比均是臨床用來判定血清感染程度的指標。hs-CRP是血漿中的一種C反應蛋白，是一種全身性炎癥反應急性期的非特異性標志物，當機體受到感染或組織出現損傷時，其濃度迅速上升。WBC在人體中具有防衛作用[21]。中性粒細胞在炎癥狀態下會釋放出大量的炎性因子。現代藥理學研究表明，清肺方中金銀花能增強機體的淋巴細胞轉化率，起到抗炎、抗感染的作用[22]；蒲公英具有抗菌的作用，能降低血清感染指標[23]。本研究結果顯示，治療組治療后白細胞計數、hs-CRP和中性粒細胞百分比均較對照組明顯下降(P<0.01)，表明加用清肺方能夠很好地降低結締組織病相關性間質性肺疾病患者的血清炎癥指標，這與錢康等[24]研究結果一致。結締組織病相關性間質性肺疾病的患者由于肺功能減退等原因，常會出現肺部感染、腹腔漏氣、肺不張等并發癥。本研究結果顯示，治療組并發癥發生率明顯低于對照組(P<0.01)，說明加用清肺方能夠降低并發癥的發生率，這與苗雨露等[25]研究結果相一致。

綜上所述，清肺方聯合塞來昔布膠囊和甲氨蝶呤片治療結締組織病相關性間質性肺疾病有較好療效，能夠改善患者肺功能，降低血清炎癥指標，減少并發癥的發生，安全可靠，具有一定的臨床意義。