為什么儲存藥品時必須對環境進行監測？

文/Nicolai Denzel Stefan Prothmann

藥品和醫療器械關乎著人們的健康與生命安全——所以它們從研發到交付的全流程都必須保證萬無一失。對此，Testo 的數據記錄器和不同報警級別的系統可以識別出生產環境的異常，為制藥企業保證藥品質量提供幫助。

與許多其他種類的產品相比，醫藥產品的部分效果受限甚至完全失效并不會立即引起人們的注意。因此“取出-打開-檢查-無法使用-送回”這個原則對于藥品以及部分醫療器械來說是行不通的。

所以與其他產品相比，藥品和醫療器械生產商必須從研發到制造，再到儲存，直至物流的整個過程中更多地融入質量管理。這些產品的整個生命周期都必須持續受到監控。在此過程中任何的處理不當都可能會降低產品的有效性，并嚴重影響患者的治療。

在制藥行業，有一個長期沒有得到人們足夠重視的敏感因素——儲存環境。然而幾乎無一例外，藥品對于溫度和濕度極為敏感。這是具有較大分子結構的生物藥物的一大特點。

過高的溫度會促進細菌的繁殖，過低的溫度則會降低含有蛋白質的藥物的有效性；在最壞的情況下，甚至還會形成有毒的降解產物。不僅如此，不穩定的溫度還會損壞容器，以致儲存的物質無法處于無菌狀態。此外，還需要注意氫化反應，它會導致顆粒簇的形成。

已有一系列實際案例表明以上這些情況會導致嚴重的后果。制藥企業對氣候環境監測的不正確或不完整，最終會導致安裝在倉庫中的冷卻設備變得無法使用。這樣一來，在該區域正在進行的研究就不得不重新來過。此外，由于產品存在缺陷，送回樣品儲存過程中記錄的數據又無法用于檢驗長期穩定性，該藥物的獲批便岌岌可危。

關鍵的監測點

對整個藥品加工鏈進行全程的環境監測至關重要。現在我們可以在全球范圍內的各種指導文獻中找到相應的要求。例如，在非營利組織USP（美國藥典委員會）和FDA（美國國家食品藥品監督管理局）出品的手冊、歐盟委員會的相關指南中，都有相應的描述。

所有這些法律或規定最終都參照了GMP (藥品生產質量管理規范) 里提到的原則。GMP 涵蓋了整個工藝鏈而不僅僅是生產（Manufacturing，“M”）。隨著時間的推移，它還被來自安全測試和風險評估（“良好實驗室規范”，GLP）、銷售和物流（“良好分銷規范”，GDP）以及文檔（“良好文檔規范”，GDocP）領域的子指南不斷擴展。這些指南可以統稱為“GxP”,其中變量“x”通常用來表征不同領域。

要想符合GxP 對監控的要求，一方面需要具有高數據安全性的可靠測量技術，另一方面是需要在關鍵測量點放置足夠數量的測量傳感器和現場數據處理器。

倉庫中所有容易受環境條件變化影響出現溫度波動的點都必須被監控。具體來說，關鍵點及其需要被監測的原因有以下幾種：地板上的空氣較冷，高貨架上靠近天花板的空氣較暖，這兩者之間通常會存在溫度梯度；狹窄過道和角落的空氣流通可能不足；外部空氣通過貨艙口快速且頻繁地涌入；風扇加熱器、燈和風扇附近會產生冷空氣或熱空氣的積聚；靠近屋頂、窗戶以及外墻的室內空氣會受外界溫度的影響。圖1 展示了這些關鍵監測區域。

除了需要對溫度波動進行監測之外，在各種溫度水平（正常的環境溫度約為25℃，冷藏的溫度約為-18℃，冷凍的溫度則約為-80℃）下進行濕度監測也很重要。因為濕度的波動也會對藥品的儲存造成影響。例如，濕度會影響露點，使水汽發生冷凝，導致藥品的質量大幅下降，甚至完全無法使用。

相關的指導方針、規定、法令

現在，制藥企業可以通過進行溫度和濕度分布分析（“測繪”）來識別出這些冰箱、儲藏室、盒子或容器中的關鍵監測點，并為它們配備帶有集成傳感器（數據記錄器）的數據采集設備。對此，歐盟 GDP 指南第3.2.1 章和WHO在2015 年5 月發布的題為“儲存區溫度測繪：對 WHO 技術報告系列的技術補充，第 961 號，2011”（“Temperature Mapping of Storage Areas:Technical supplement to WHO Technical Report Series,No 961,2011”，以下簡稱“儲存區溫度測繪文件”）的文件都給出了相應的指導方針。

對這些容易出事的環節，即“關鍵控制點”（CCP）進行有效的識別將是制藥企業進行長期監控和成功通過審計的基礎。

不過，指導方針只有在被相應的法律法規采納時，才具有法律約束力。例如，GMP 指南就被納入到了藥品和活性物質的法律條例中，因此它對藥劑師（“居住在德國的藥品生產許可證持有人”）具有法律約束力。根據《藥品貿易條例》§1a 章的規定，批發商和藥品中間商也必須遵守歐盟 GDP 指南。

但無論其是否已被納入法律范疇，將 GxP 指南視為法規對制藥企業來說都是有利的。通過遵守該指南，制藥企業可以確保處理方式對客戶和患者有利，同時始終遵守著更高級別的法律。

測繪設計的余量

在溫度分布分析方面，指南僅提供了定性說明，為定制化的設計留下了一些余地。但制藥企業也必須對其加以重視，以保證在儲存和運輸藥品的過程中不損害藥品的質量。

指南為個體風險評估也留下了足夠的余地。例如，就環境條件而言，對頭痛藥的要求遠不如對疫苗的那么嚴苛。指南要求疫苗要持續穩定地儲存在-80℃，否則它便是違規的。

指南為測繪設計留有余地也是合理的。因為每家企業的儲藏室和運輸容器都不盡相同，每個空間都有自己的布置和要求。因此，各種指南僅規定了測量點的數量和布置方式要足以檢測房間內的溫差和濕度值，并規定了所采取的檢測措施必須是可重復使用的，且必須記錄在案。

由于冷卻室和儲藏室的大小不同，放置的數據記錄器的數量和間距也會有所不同。通常是將數據記錄器放置成一個等間隔的三維網格。相隔的長度和傳感器的數量取決于空間大小。尤其重要的是還要考慮各個空間的實際情況。在空間內的敏感點（狹窄的過道、貨艙口、由電氣設備引起的熱空氣或冷空氣積聚處等）必須放置額外的傳感器。抽象點說，就是傳感器要根據空氣濃度均勻分布。傳感器的布置要考慮由于空間的特殊性而產生的測量偏差和存儲產品的風險因素。

WHO 發布的儲存區溫度測繪文件還對測量點間的距離進行了描述，即各個數據記錄器之間的距離應為“5～10 m 之間”；在較大的倉庫中這一距離也可以維持在“20～30 m 之間”。但是由于仍存在爭議，這些最終只是作為示例而不是硬性規范。

測繪服務供應商

如果現有的數據記錄器不足，可以選擇對溫度和濕度的分布逐步進行檢測。然而，采用這種方式會導致整個項目的進度延遲，為此制藥企業要付出許多額外的時間成本。

因此只有帶有集成傳感器的電子數據記錄器才真正適用于溫度和濕度的測繪。它的測量和存儲容量能夠覆蓋整個測繪長度。

由于進行符合標準、高效且可靠的測繪需要水平較高的校準測量技術、合適的記錄格式以及大量的專業知識和時間。所以制藥企業也可以將其外包給專門提供測繪服務的公司。他們了解最新的標準以及法律法規的總體情況。

在大多數情況下，與服務供應商合作可以節省額外的支出，這主要是因為它節省了企業投資的成本。例如，如果企業想要一張高架倉庫內部容量的測繪圖，就不僅需要聘請訓練有素的專家，還需要對數據記錄器進行投資。

從測繪到長期氣候監測

人們對測繪的需求和長期經驗的累積為經過驗證的氣候監測系統的誕生提供了條件。例如，Testo 就推出了專業數據記錄儀 Testo 175 T1（如圖2 所示）和Testo 175 H1，它們的測量精度為±0.5℃或±2 % RH，其內存高達100 萬個讀數。它符合相關指南的要求，非常適合用于對倉庫溫度和濕度進行長期監測。

圖2 Testo 175 T1 數據記錄器，測量精度為±0.5℃或 ±2 % RH

這兩款設備都配有一個非易失性存儲器，保證了在電池完全沒電的情況下仍然可以讀取數據，防止了數據丟失。為記錄器進行設置并分析其生成的數據軟件也已經更新了一個新版本，這一版本符合FDA 21 CFR Part 11 的特殊要求。

面向未來的環境監測系統不僅應該提供數據記錄器，而且應該能無縫且經濟高效地從短期測繪過渡到長期監測，還應該具有自動識別突然發生的超過閾值情況，并立即發出適當警報消息的自動化功能。這些系統，如 Testo Saveris（如圖3 所示）具有不同的警報級別，以固定時間間隔對超出范圍的數據作出反應。根據系統配置，它們既可以通過聲音和視覺信號發出警報，也可以通過SMS（短信息服務）或電子郵件發出警報。

圖3 使用 Testo Saveris 可對環境參數進行集中監控

WHO 要求對測繪報告進行審計

儲存區溫度測繪文件中的規范、建議和示范性信息都清楚地表明，WHO 專家非常重視所使用的數據記錄器在進行測繪時具備的質量和精確性。例如，他們對于校準規范給出了很低的允許誤差值。他們認為精確地記錄測繪方法、測繪研究的過程和結果都非常重要。

此外，儲存區溫度測繪文件還指出測繪報告應由獨立、具備專業能力的人員來進行檢查。該文件明確規定：“審計者應確認、批準和簽署測試結果和由此給出的建議。如果報告由合格的第三方編寫，則應得到委托研究人員的批準。”WHO 的這一要求突出了藥品生產中測繪的重要性。由此看來，制藥企業非常有必要采用長期的氣候監測系統。