以過程控制實現藥品生產的“卓越運營”

文/Hans-Jürgen Bittermann

在藥品生產中該如何優化核心流程以實現“卓越運營”（OPEX）——當前行業公認的解決方案便是不斷優化其生產效率，但這通常需要使用實時數據監控來提高流程的自動化程度。在這方面，Hermes Pharma 公司進行了一次成功的嘗試，他們通過采用“Tempris” PAT（過程分析技術）工具實現了對粉末制粒機的實時溫度監測。

Hermes Pharma 公司的總部位于德國，主營藥物和營養補充劑的研發與訂單生產

雖然流程工業領域在數字化轉型方面已經取得了巨大的進步（工業 4.0），但 “制藥4.0”的步伐仍非常緩慢。原因顯而易見：制藥行業不僅需要實施工業4.0 解決方案，而且還必須根據相關規定單獨證明過程的可靠性。

為此，制藥行業與ISPE（國際制藥工程協會）開展了合作，主要致力于與全球各地政府一起制定指導方針，促進制藥4.0 的進一步發展。從儀器和設備制造的角度來看，當前最重要的其實是“進一步發展”。目前，鑒于全球競爭壓力的逐步增加，制藥行業不僅需要不斷優化其生產效率，并且還要面對新的要求和期望，如生產生命周期較短的個性化藥品。這并非易事，因為這意味著要對生產進行干預，這會改變設備、流程以及最終的產品，由此便需要根據GMP（藥品生產質量管理規范）的要求進行重新認證，這使得制藥企業通常不太愿意采用新技術。

盡管如此，數字化系統能帶來的眾多優勢依然在推進制藥4.0 的發展。數字化系統能為流程和產品數據的采集與評估提供實時、有價值的信息，可用來優化生產，能夠使藥品更快上市，使藥品生產的產量更高、靈活性更大。

傳感器在過程控制中的重要性

“不能測量的東西就無法控制”，現代管理學之父彼得·德魯克的這句話完美詮釋了傳感器對于過程控制的重要性。對于生產的智能控制來說，傳感器不可或缺。目前幾乎沒有一個工業過程不使用傳感器和測量技術來進行電子檢測、監控或自動化，因此人們對于傳感器的堅固性、準確性、可支配性和使用壽命的要求也相應較高。

NAMUR（國際過程工業自動化用戶協會）在最新的技術路線圖“過程傳感器 2027+”中也談到了這一點——它總結了過程傳感器制造商和研究機構的技術以及用戶和市場的觀點；其中有一個核心觀點就是，傳感器技術可以為節約資源與提高能源效率做出重大貢獻。同時，它也提出了一些值得期待的技術：與普通傳感器相比，采用人工智能(AI)技術可以獲得更多的信息，包括過程本身和系統組件的信息。

Tempris 溫度傳感器

溫度傳感器的作用非常重要：在眾多科學技術研究領域以及幾乎所有的工業流程中，高質量和可重復的結果都取決于對溫度的精準掌控，有時還取決于溫度的調節和穩定。

傳統的溫度傳感器主要通過電信號進行溫度的測量，使用振蕩石英作為測量元件的溫度傳感器則以完全不同的方式工作：振蕩石英的諧振頻率會根據溫度而變化，能夠非常精確地進行無線測量，不需要接電源線或安裝電池。Tempris 系統（溫度遠程詢問系統）便以此作為工作基礎：安裝在生產車間內的傳感器與安裝在室外的應答單元一樣，配有用于無線通信的天線，應答單元以2.4 GHz的頻率周期性地發送信號，傳感器的天線會接收該信號并根據振蕩石英的諧振頻率呈現特定頻率的脈動，傳感器的響應與載波信號的疊加會導致頻移（在進行相應校準后），最終借助集成的電子設備便能推導出產品的溫度。計算出的溫度數據會通過LAN 連接傳輸至相連電腦上的Tempris 特定數據服務器軟件中，操作員可通過該軟件查看數據記錄，也可以選擇用PLC（可編程控制器件）或SCADA（數據采集與監視控制）系統進一步處理這些實時測量數據。Tempris 溫度傳感器可測量的溫度范圍為-60℃～60℃，測量精度為±0.7 K。可以看出，這種傳感器比傳統的測壓溫度計和熱電偶測量更為精確。

不僅如此，Tempris 溫度傳感器從無線電場中便可獲取能量，無需安裝電池，這意味著不會有熱量傳遞到產品。與其他系統相比，沒有電池可提高生產設備的安全性和壽命。同時，也有助于實現產品溫度的實時傳輸，提供系統控制所需的數據。

對于用戶來說，這項技術還有著許多其他優勢：這種傳感器可以直接加裝在現有的系統和機器中，用以監測生物技術過程和制藥過程（如冷凍干燥、滅菌、制粒和泡罩包裝）中的產品溫度；它不需要制藥企業添加任何額外的基礎設施，無線連接可以幫助員工測量難以進入或相距很遠的地方的溫度。另外，該系統可以滅菌，堅固且可重復使用，同時符合FDA 21 Part 11 和 GAMP 5/cGMP的要求；FDA（美國食品藥品監督管理局）也已接受Tempris 作為完整的PAT 工具。

Tempris 傳感器可固定安裝在混合組件的葉片上。該系統是由歐洲和美國的制藥公司與大學合作開發的，傳感器既可用于實驗室，也可用于符合cGMP 標準的中試和生產設備

Tempris 在Hermes Pharma公司的實際應用

Hermes Pharma 公司是一家總部位于德國的服務提供商，主營藥物和營養補充劑的研發與訂單生產，該公司在德國Wolfratshausen 市的生產基地專門生產口服劑，如泡騰片、咀嚼片、錠劑和營養補充劑NutriCaps。該公司采用了擁有專利的造粒技術——Topo 的“一鍋法制粒”：在制粒機中加入顆粒，根據工藝要求加熱容器壁中的水，并對反應進行計時與控制。該工藝規定了達到目標溫度所需的時間和水套溫度，因此到達規定的時間時，就必須對產品的溫度進行測量。

Topo 制粒機的內部結構

之前Hermes Pharma 公司一直使用RTD 傳感器進行溫度的測量，測量溫度時需要停止計時，并通過在手孔插入溫度棒（即探頭傳感器）來測量產品溫度。該操作中規中矩，但也存在兩個缺點：一是采用這種方式需要先中斷造粒過程來測量Topo 造粒機中不同位置的溫度，如果在測量時產品未達到目標溫度，則必須按照工藝規定繼續加熱（例如，如果下部溫度為 2℃，則必須繼續加熱 5 min），之后再進行重新測量，這樣便會出現偏差，引發故障信號；二是當產品溫度低于目標溫度時，如果操作員直接在容器壁上測量產品溫度，導致得到的溫度較低，那么后續加熱必定會導致產品溫度過高，該批次就必須丟棄。

Tempris 傳感器則提供了一種可在產品旋轉期間對溫度進行非接觸式測量的解決方案，這樣就無需中斷制粒過程，從而能夠持續控制工藝過程。Tempris 傳感器也是在到達工藝規定的時間時才對產品溫度進行測量，如果發現產品尚未達到目標溫度，制粒機也會進行再加熱，只不過憑借這一傳感器可以實現實時監控，不必擔心產品溫度過高。作為一種PAT 工具，Tempris 傳感器可以幫助制藥企業進行過程控制，在相同的顆粒測量范圍內，數據會實時不斷地傳送到PLC，由此排除了人為錯誤。

Hermes Pharma 公司的電氣生產工程經理 Hubert Franke 總結道：“使用 Tempris 傳感器時，整個工藝流程都是自動控制的，無需中斷。與以前使用探頭傳感器進行手動測量相比，Tempris 的技術為我們提供了更高的再現精準度。通過進行穩定的溫度測量，我們可以記錄和評估所有與產品相關的數據，具體來說，我們能夠收到關于成品的綜合批次報告。”自2016 年以來，Hermes Pharma 公司便一直使用 Tempris傳感器，現在它所有的制粒機都配備了該系統。

Hubert Franke 總結道：“使用 Tempris 傳感器時，整個工藝流程都是自動控制的，無需中斷。”

結語

藥品生產中的數字化（制藥4.0）首先意味著為設備配備傳感器并將其聯網，以便監控產品質量并優化流程。歸根結底，數字化的目標是“卓越運營”：對整個流程的質量和效率進行穩定管理，保證系統的可支配性和靈活性。現在，在Tempris 傳感器解決方案的支持下，Hermes Pharma 公司已經步入了制藥4.0 的正軌。