放大生產的秘訣：質量源于設計

文/Anke Geipel-Kern

藥物研發對于原研藥制造商來說是一場大規模的金錢博弈——更快地完成研發、更早地投放市場以及享受更長時間的專利保護，這是所有原研藥制造商的目標所在。原研藥的成功上市需要采用系統化的方法，放大生產是其中極為重要的一個環節。

原研藥的成功上市需要采用系統化的方法，放大生產是其中極為重要的一個環節

提起“放大生產”，即便是未曾實際經歷過這一過程的工藝工程師，也可能會略感不安。這是由于在醫藥生產失敗原因的清單上，放大生產過程名列前茅。許多制藥公司中都流傳著由于在放大生產過程中的某些方案中途夭折，不僅使公司蒙受了巨大的資金損失，而且還讓項目經理丟了工作這樣的傳聞。一旦放大生產過程不順利，制藥公司便會面臨過程控制方面的難題，其最后極易導致產品品質的下降。有大量文獻專門討論了這一問題，而且每家設備制造商在設計時，都極其重視設備的可放大生產性，以上這些都證明了放大生產過程在醫藥生產中的重要性。

Norbert P?llinger 是一位擁有博士學位的藥劑師，在 Glatt 制藥服務部擔任經理一職已有 20 多年，有著非常豐富的放大生產經驗。“你不必擔心放大生產。”這句是Norbert P?llinger 的名言，已在多年的實踐經驗中得到了驗證。關于如何成功進行放大生產，Norbert P?llinger 已了然于胸。多年以來，Glatt 制藥服務部一直從事著固體藥物劑型的開發和生產，為臨床研究和外部客戶的市場供應提供服務。當然，其中也包括為客戶實現從實驗室到生產規模的無縫放大生產。

Norbert P?llinger 是一位擁有博士學位的藥劑師，在 Glatt 制藥服務部擔任經理一職已有 20 多年，有著非常豐富的放大生產經驗

工藝開發，試錯方案不可取

“一些制藥公司想要將新藥從實驗室快速地投入生產，為此采取了一系列的試錯方案，但這并不能幫助他們實現最終目標。”Norbert P?llinger 表示。根據他的經驗，大多數錯誤之所以發生，是因為制藥公司在進行放大生產時忽視了方案本身隱藏的風險，并縮減了實驗室試驗的次數。相信“沒有風險就沒有樂趣”的人，最好還是在運動中實踐這句話，而放大生產過程需要的是進行細致入微的試驗，盡管這會消耗大量的腦力。在實驗室中為配方開發所做的準備工作越多，之后向市場供應的過渡就會越安全、越順暢。在這背后蘊含的理念被稱為質量源于設計 (QbD)，已在制藥行業廣為人知。近 20 年來，美國食品藥品監督管理局（FDA）一直在推廣這種方案，并專門就放大生產這一主題給出了4 份指南，對藥品制造商在藥品獲批后應如何啟動生產作出了規定。在2014 年的 FDA 最終指南中，明確鼓勵藥品制造商在放大生產和批準后變更過程 (SUPAC) 期間，進行評估設備變更時采用能盡量規避風險的方案。

熟知流程，方能提高質量

然而并非所有的制藥公司都遵循這一建議，以及采取基于合理科學和質量風險管理的系統性方案。“QbD 特別注重對產品、過程的理解以及過程控制。”Norbert P?llinger 強調道。因此Glatt 醫藥服務部非常贊成 FDA 的建議，并致力于與重要客戶（原研藥制造商）在這方面達成一致。“我們在實驗室中為配方開發投入了大量工作。”Norbert P?llinger 表示，他還提供了一個例子對這一做法加以說明：在開發時間緊迫的暢銷藥工藝時，Glatt 的制藥師們以 4 kg的規模進行了 26 次小型試驗，才將規模放大到 80 kg，之后又按這一規模進行了 8 次試驗；采用這種循序漸進的方法，在批次規模達到 300 kg 時，便僅需進行3 次試驗；在最后規模放大到 600 kg 時，就只需進行2 次試驗。Glatt 的制藥師們通過實驗設計支持試驗，在試驗過程中掌握關鍵的產品和工藝參數，并利用了幾個有效成分批次來研究生產對有效成分質量的影響。Norbert P?llinger 是利用統計學進行試驗的忠實支持者，因為該方法迫使人們建立模型，以研究哪些過程參數較為重要、關鍵。“工藝開發就是要思考可能會面臨哪些困難，怎樣才能避免出現問題。”他解釋道。

實驗設計，投入便會有回報

Norbert P?llinger 表示，目前很多制藥公司都回避了實驗設計（DoE），僅經過一兩次小規模的試驗，就直接投入了大規模生產，但在大規模生產中錯誤更難以糾正，試錯成本極高。實施 QbD 的一大優勢便是，一旦過程得到驗證，并獲得監管機構的批準，制藥公司就可以在設計空間內靈活運用參數，而不必再向監管機構報告每一項變更。因此對于一個希望迅速占領市場，并以安全的市場供應為目標的制藥公司而言，計劃周詳的方法更可取。其回報是能更快地使藥品上市、實現穩健的流程和更少的錯誤批次。如此一來，一些人一聽到放大生產這個詞便會感到不安的情況，就會成為過去時。