臨床藥師對重癥加強護理病房腎功能亢進患者的個體化藥學監護模式探索

侯佳，張敏，趙蕊

肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr） 高于130ml/min/1.73m2，即為腎功能亢進（augmented renal clearance，ARC）［1］。有文獻報道［2-3］，在重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）患者中ARC的發病率約為30%~65%，而在膿毒癥者等特殊人群中，發病率增加至50%~85%。致使藥物經腎臟代謝增加，血藥濃度降低，最終導致治療失敗。本院臨床藥師通過分析實驗室數據，判斷出ARC患者，結合文獻資料，協助醫生及時調整抗菌藥物劑量，提高藥物治療的有效性。本文介紹2例ARC患者藥學監護的成功案例，總結出針對該類患者的抗菌藥物劑量調整方法，旨在為臨床藥師提供參考，以期更好地發揮臨床藥師在精準用藥中的作用。

1 1例重癥肺炎患者應用萬古霉素的藥學監護

1.1 病例資料

病例1：女性患者1例，年齡65歲，身高155cm，體重40kg。因重癥肺炎、低氧血癥型呼吸衰竭（I型呼吸衰竭），由呼吸內科轉入ICU監護治療。入ICU首日，患者體溫37.5℃，白細胞、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、前降鈣素（procalcitonin，PCT）等炎癥因子水平均較高，影像學提示雙肺炎性改變。呼吸內科的痰培養提示耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（萬古霉素S≤1），醫生采用注射用鹽酸萬古霉素（Vancocin Italia S.R.L，注冊證號H20140174）1000mg，q12h，抗感染治療。入ICU第4天，患者的炎癥指標持續升高，且監測到萬古霉素血藥濃度為9.9μg/ml，低于有效治療濃度范圍10~20μg/ml。臨床藥師根據患者的血肌酐值23μmol/L，利用Cockcroft-Gault（C-G）公式計算Ccr為151.9ml/min/1.73m2，提示患者為ARC。臨床藥師根據文獻［4-7］，套用Nomogra方程式，由8h Ccr計算出患者所需萬古霉素的日劑量為3000mg，向醫生建議將萬古霉素的劑量調整為1500mg，q12h。入ICU第7天，患者各項炎癥指標均下降（見表1），且影像學提示雙肺炎癥情況較之前有所改善。

表1 萬古霉素劑量方案與炎癥指標變化的對應關系

1.2 藥學分析

萬古霉素屬于糖肽類抗菌藥物，親水性強，大多分布在細胞外液，通過腎臟清除，患者的ARC狀態會增加萬古霉素腎臟清除速度，此時如果仍采用常規劑量則達不到有效血藥濃度。多項回顧性分析ARC狀態對萬古霉素谷濃度影響的研究表明，萬古霉素的劑量為1000mg，q12h時，ARC組的谷濃度低于非ARC組［4-5］。Baptista等［6］的研究證實，Nomogram方程式是一種簡便易行的計算患者每日所需萬古霉素劑量的新方法（如公式1所示），可用于膿毒癥和危重病ARC患者，此外進行萬古霉素的血藥濃度監測［7］是輔助藥學監護最好的方法。

2 1例腹腔感染患者應用哌拉西林/他唑巴坦的藥學監護

2.1 病歷資料

病例2：男性患者1例，48歲，身高170cm，體重85kg。因腹腔感染，消化道出血入ICU監護治療。入ICU首日患者體溫37.8℃，白細胞12.5×109/L，CRP 64.7mg/L，PCT 2.61ng/ml，醫生擬采用的抗感染方案為注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉［珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準字H20054306，規格4.5g（C23H27N5O7S 4.0g與C10H12N4O5S 0.5g）］4.5g，q8h。臨床藥師根據患者的血肌酐52μg/L，利用C-G公式計算Ccr為142.6ml/min/1.73m2，判定該患者為ARC者，查閱文獻［2，8-10］發現有研究證實，對于ARC患者在使用哌拉西林/他唑巴坦時的劑量應高于常用劑量，即建議醫生改方案為4.5g，q6h，滴注時間也要延長至4h，醫生采納該劑量方案。3天后復測各項炎癥指標（見表2）白細胞下降至7.9×109/L CRP下降至18.8mg/L，PCT下降至0.53ng/ml，患者的腹腔感染情況好轉。

表2 哌拉西林/他唑巴坦劑量方案與炎癥指標變化的對應關系

2.2 藥學分析

哌拉西林/他唑巴坦是含有β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑，用于產β-內酰胺酶的細菌引起的中、重度感染。由于該藥物經過腎臟消除，在ARC狀態下腎臟清除藥物能力增加導致藥物谷濃度較低［8］。多篇文獻報道［9-10］，給予ARC患者常規劑量的哌拉西林/他唑巴坦會導致血藥濃度不達標。Huttner等［2］評估了ICU患者（ARC患者約占64%）使用不同β-內酰胺類抗菌藥物后血藥濃度的達標情況，靜脈給予哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q8h時，將近61%的患者血藥濃度不達標，甚至有7%的患者血藥濃度低到無法檢測。Akers等［11］運用蒙特卡洛模擬篩選出針對ARC患者最優的哌拉西林/他唑巴坦劑量方案。設計哌拉西林/他唑巴坦的劑量方案為2.25，3.375和4.5g，時間間隔方案為q8h和q6h，滴注時長方案為30min，4h，以血藥濃度高于最小抑菌濃度的時間百分比（%fT＞MIC）達到60%~70%作為評價指標。結果當哌拉西林/他唑巴坦的劑量方案為4.5g，q6h，滴注時間延長至4h，%fT＞MIC為66.7%，才能保證藥物治療的有效性。

3 討論

3.1 ARC的識別

關于ARC目前沒有標準化的定義，主要表現為危重癥患者的腎小球濾過率增加，雖然有很多關于ARC的研究，但其確切的機制仍未明確。多數研究認為機體對疾病的反應可能導致ARC，如系統炎性反應、體溫調節異常、全身高動力狀態、腦自動調節能力減低及心鈉素升高等［12-14］。ARC的高危因素，包括年齡≤50歲、男性、高舒張壓、創傷、序貫器官衰竭估計評分（sequential organ failure assessment，SOFA）≤4分、入住ICU、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammation response syndrome，SIRS）等［15］。

臨床中若需準確識別ARC，則要測定患者的腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR），而Ccr是評價腎功能的主要指標，且目前大多數研究者將Ccr＞130ml/min/1.73m2作為ARC的評價標準［16-21］。Ccr可使用一些數學公式來計算得出［22-25］，比較發現C-G公式是計算ARC患者Ccr的最佳方法［26-27］，臨床藥師需多次評估，計算患者的Ccr來辨別其是否存在ARC（見公式2）。

注意：因為不同醫院血肌酐單位不同，此處血肌酐單位為mg/dl。

3.2 ARC對抗菌藥物藥動/藥效學（PK/PD）的影響

ARC狀態時，除對萬古霉素和哌拉西林/他唑巴坦的清除增加外，理論上任何經腎臟清除的抗菌藥物，都會導致PK/PD參數發生變化［28-29］。一項回顧性研究結果表示，當患者應用常規劑量的利奈唑胺（600mg，q12h）治療后，若患者的Ccr＞130ml/min/1.73m2，其穩態谷濃度將會低于有效血藥濃度2mg/L［30］。 Barrasa等［31］的回顧性研究發現，ARC患者的利奈唑胺清除率明顯增高，標準劑量不足以達到PK/PD目標，將利奈唑胺的劑量提高到600mg，q8h，即以75mg/h的速度持續滴注，才可使90%ARC患者的血藥濃度≥2mg/L。喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星，在體內組織中分布廣泛，主要以原型藥經腎臟排泄，Roberts等［32］研究發現患者Ccr增加是導致左氧氟沙星清除率增加的直接原因，推薦ARC患者應用左氧氟沙星的劑量需高于FDA批準劑量，即建議750~1000mg，qd。磷霉素經腎臟排泄，有研究認為ARC是導致應用磷霉素治療后，出現較低的血藥濃度及治療失敗的重要原因［33］。也有研究提示，ICU常用的碳青霉烯類抗菌藥物（如亞胺培南、美羅培南等），約20%的ARC患者在應用時谷濃度低于定量下限，71%患者谷濃度低于歐盟藥敏試驗標準委員會標準 PK/PD 折點（亞閾值）［OR=3.3，95%CI（1.11，9.94）］［33］。阿米卡星是氨基糖苷類抗菌藥物，屬于濃度依賴型，其藥效學參數是最大濃度與MIC之比（Cmax/MIC）或濃度曲線下面積與MIC之比（AUC/MIC），2項阿米卡星藥動學研究得出結論，ARC患者需要增加劑量，以達到Cmax/MIC≥10［34-35］。

綜上，對于ARC患者應用抗菌藥物的劑量調整策略可歸納為以下幾點［28］：①使用最大批準劑量。②延長輸注時間。③開展治療藥物監測。④根據藥敏結果更換抗菌藥物品種。⑤根據文獻推薦劑量。

4 小結

本文通過對ICU中ARC患者的藥學監護案例分析，確立了臨床藥師對ARC患者進行個體化藥學服務的工作模式，也提高了臨床醫生對該類患者應用抗菌藥物需做劑量調整的認識。ICU需要多學科團隊協作，臨床藥師應參與臨床，與醫生建立信任關系，輔助醫生篩查出ARC患者。為達到有效血藥濃度，ARC患者在應用萬古霉素時，可套用Nomogram方程式，由Ccr計算出患者所需萬古霉素的日劑量；應用哌拉西林/他唑巴坦時的劑量推薦為4.5g，q6h，且將滴注時間延長至4h。對于其他抗菌藥物，可根據藥物的PK/PD特性，參考現有的文獻資料做出劑量優化，必要時開展治療藥物監測，以便更準確地制定藥物劑量方案，為患者提供精準的藥學服務，充分發揮臨床藥師在個體化用藥中的作用。