艾滋病患者中播散性馬爾尼菲籃狀菌病與播散性非結核分枝桿菌病的臨床特征

田 波 ，沈銀忠 ，白勁松 ，劉 俊 ，陳海云 ，孫建軍

（1）昆明市第三人民醫院感染一科/云南省傳染性疾病臨床醫學中心，云南 昆明 650041;2）上海市公共衛生臨床中心感染免疫科，上海 201508）

艾滋病患者在病程較晚的階段，尤其是CD4計數低于50/μL 時容易發生多種機會性感染[1]。馬爾尼菲籃狀菌病是由馬爾尼菲籃狀菌（tlaromyces marneffei，TM）在免疫功能低下的患者中引起的系統性真菌病，是東南亞及華南地區較為常見的真菌病[2-3]。作為艾滋病患者中一種常見的機會性感染，起病輕微且較為隱匿，臨床癥狀不甚典型導致較晚被發現。當艾滋病患者合并TM 時，可出現免疫功能缺陷所引發的多系統損害，患者病死率可達29.0%[4-5]。然而，免疫缺陷程度相似的艾滋病患者，同樣易感于非結核分枝桿菌病（nontuberculous mycobacteria，NTM）。在臨床工作中，新確診HIV 感染時即呈現出嚴重免疫缺陷的患者，若表現為發熱、多發淋巴結腫大、全血細胞減少等，往往需要對馬爾尼菲籃狀菌病與非結核分枝桿菌病進行鑒別。但關于兩種病例臨床特征的對照性研究較為少見。本研究回顧性收集上海市公共衛生臨床中心近5a 來住院艾滋病患者中馬爾尼菲籃狀菌病與播散性非結核分枝桿菌病病例，對其臨床特征以及治療轉歸情況進行對比分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集上海市公共衛生臨床中心住院患者病例，納入2015 年1 月至2020 年7 月間血培養檢出馬爾尼菲籃狀菌病例為TM 組，2015 年1月至2021 年5 月期間血培養分枝桿菌陽性且MPB64 抗原陰性病例為NTM 組。對2 組患者的性別、年齡，以及血培養臨近的血常規、生化、降鈣素原以及住院期間病情轉歸進行分析。將死亡和未好轉自動出院的患者定義為預后不良。納入標準：（1） 經HIV 確證實驗室確診為HIV 感染，診斷標準符合中國艾滋病診療指南2021 版[6]；（2）年齡大于18 歲；（3） 血培養檢出馬爾尼菲籃狀菌或血培養分枝桿菌陽性且MPB64 抗原陰性。排除標準：馬爾尼菲籃狀菌與非結核分枝桿菌共感染者。倫理聲明：本次研究采用回顧性、匿名的資料收集方法，不涉及患者隱私，故倫理審查中同意免除知情同意簽字。

1.2 病原學檢測

血培養流程：血培養采用全自動血培養儀和配套的需氧培養瓶和分枝桿菌培養瓶，抽血按照標準程序進行，嚴格執行無菌操作后抽取患者雙側前臂外周靜脈血。外周靜脈血經需氧培養后報陽，轉種血、巧克力平板后培養鑒定；分枝桿菌瓶報陽后，采用抗酸染色涂片鑒定為分枝桿菌后，對其培養濾液進行MPB64 抗原檢測。因MPB64抗原是結核分枝桿菌在液體培養基中生長分泌的主要蛋白之一，NTM 培養液中多不存在該分泌蛋白，故培養分枝桿菌陽性后經MPB64 抗原檢測顯示陰性結果者判定為非結核分枝桿菌感染。研究顯示MPB64 抗原檢測鑒定結核分枝桿菌與NTM的敏感度和特異度均大于97%[7]。

1.3 觀察指標

所有實驗室檢查結果均選擇血培養同期的檢查結果。主要實驗室指標有：白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、C 反應蛋白、白蛋白、降鈣素原、血沉、真菌D 葡聚糖、內毒素、CD4+T 淋巴細胞、CD8+T 淋巴細胞。人口學指標：性別和年齡。結局指標：好轉出院、自動出院、死亡。

1.4 統計學處理

EXCEL 收集整理數據后使用SPSS 20.0 進行統計分析。計量資料中服從正態分布的用±s描述，t檢驗比較2 組間的差異；不服從正態分布的用M（P25，P75）描述，秩和檢驗比較各檢驗指標的差異。計數資料用n（%）描述，指標的比較用χ2檢驗。預后的影響因素用Logistic 回歸分析。檢驗水準α=0.05，P＜ 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NTM 組患者與TM 組患者臨床特征的比較

剔除1 例NTM 與TM 共感染的患者后共納入播散性NTM 患者169 例，平均年齡（38.0±11.1）歲，男性為主（95.3%）。TM 患者87 例，平均年齡（36.5±10.9）歲，男性為主（93.1%）。2 組患者間的性別和年齡差異無統計學意義（P＜ 0.0.5）。NTM 組患者預后不良者為41 例（24.3%），TM 組患者預后不良者為15 例（17.2%），2 組患者間差異沒有統計學意義。對2 組患者實驗室指標進行比較：NTM 組患者白蛋白高于TM 組（P=0.003），TM 組降鈣素原高于NTM 組（P=0.002），NTM 組血沉快于TM 組（P=0.011），TM 組真菌D 葡聚糖顯著高于NTM 組（P＜ 0.001）。而2 組患者在其他實驗室檢查指標（白細胞、中性粒細胞、血紅蛋白、CD4 計數、CD8 計數、C 反應蛋白、內毒素）方面沒有統計學差異，見表1。

表1 艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌與非結核分枝桿菌患者臨床特征比較[±s/M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Comparison of the clinical characteristics of Talaromyces Marneffei and disseminated Nontuberculosis Mycobacterium disease in AIDS patients .[±s/M（P25，P75）/n（%）]

表1 艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌與非結核分枝桿菌患者臨床特征比較[±s/M（P25，P75）/n（%）]Tab.1 Comparison of the clinical characteristics of Talaromyces Marneffei and disseminated Nontuberculosis Mycobacterium disease in AIDS patients .[±s/M（P25，P75）/n（%）]

*P ＜ 0.05。

2.2 2 組患者預后不良的影響因素分析

分別對2 組患者進行預后影響因素的Logistic 回歸分析，把單因素分析結果中P＜ 0.01的變量納入多因素分析。定義結局變量：1=自動出院和死亡，0=好轉出院；自變量：年齡（1：＜ 35 歲，2：≥35 歲），性別（1=男，2=女），白細胞（1：＜ 4×109/L，2：≥4×109/L），中性粒細胞（1：＜ 3.5×109/L，2：≥3.5×109/L），血紅蛋白（1：＜ 90 g/L，2：≥90 g/L），白蛋白（1：＜ 30 g/L，2：≥30 g/L），C 反應蛋白（1：＜ 50 mg/L，2：≥50 mg/L），降鈣素原（1：＜ 0.25 ng/mL，2：≥0.25 ng/mL），血沉（1：＜ 75 mm/h，2：≥75 mm/h），CD4（1：＜ 10/μL，2：≥10/μL），CD8（1：＜ 250/μL，2：≥250/μL），NTM 組真菌D 葡聚糖（1：＜ 11 pg/mL，2：≥11 pg/mL），TM 組真菌D 葡聚糖（1：＜ 200 pg/mL，2：≥200 pg/mL），內毒素（1：＜ 6 pg/mL，2：≥6 pg/mL）。

NTM 組納入的變量為：白細胞、血紅蛋白、白蛋白、CD8 計數和內毒素。最終，內毒素越低，預后不良的風險越高（P=0.022）；白蛋白 ＜ 30 g/L的患者預后不良的風險高于白蛋白 ＞ 30 g/L 的患者（P=0.017）；CD8 ＜ 250/μL 的患者預后不良的風險高于CD8 ＞ 250/μL 的患者（P=0.049），見表2。TM 組納入的變量為：血紅蛋白、白蛋白、C 反應蛋白、CD8 計數和真菌D 葡聚糖。最終，CD8 ＜ 250/μL 的患者預后不良的風險高于CD8 ＞250/μL 的患者（P=0.012）；真菌D 葡聚糖越低，預后不良的風險越高（P=0.016），見表3。

表2 艾滋病合并播散性非結核分枝桿菌患者預后的影響因素Tab.2 Risk factors for poor prognosis of disseminated Nontuberculosis Mycobacterium disease in AIDS patients

表3 艾滋病合并馬爾尼菲籃狀菌患者預后的影響因素Tab.3 Risk factors for poor prognosis of Talaromyces Marneffei disease in AIDS patients

3 討論

馬爾尼菲籃狀菌病是一地區流行性疾病，我國主要在廣東和廣西地區較常見[8]，接診此病流行區的艾滋病患者，應及早完善相關病原學檢查，明確TM 感染狀況。雖然經過有效的抗病毒治療，發達國家艾滋病患者中NTM 的感染率和病死率逐漸下降[9]，但是在亞非拉地區，艾滋病患者中NTM 的感染率仍居高不下，NTM 感染依然是艾滋病患者住院及死亡的主要原因[10]。本研究對比分析了2 組患者的臨床特征及實驗室指標發現2 組患者均以青年男性為主，2 組之間在性別和年齡方面沒有差異。本研究中NTM 組的預后不良發生率為24.3%，雖然經過ART 和克拉霉素一級預防后，艾滋病患者NTM 感染率顯著降低，但國外研究顯示，NTM 感染病例病死率仍高達29%[10]；國內研究中，艾滋病患者感染NTM 的病死率為26.7%[11]。一項對華南地區的回顧性隊列研究結果顯示艾滋病合并TM 患者住院病死率為17.5%[12]，顯著高于沒有合并TM 感染的艾滋病患者，與本研究不良預后比例（17.2%）相當。2 組患者間的預后沒有統計學差異，艾滋病患者不論是合并NTM 還是合并TM 都是導致死亡率增加的重要原因。

NTM 組患者白蛋白高于TM 組（P=0.003），可能原因是HIV 常常集中在肝血竇的上皮細胞和巨噬細胞上，巨噬細胞被HIV 攻擊后引起肝功能損傷[13]，同時肝臟也是TM 主要侵犯的臟器，加重了肝損傷，導致肝臟實質細胞合成白蛋白減少，并且艾滋病患者合并TM 常引起較重的炎癥反應，大量消耗導致白蛋白減少[14]。TM 組降鈣素原高于NTM 組（P=0.002），楊丹丹等[15]的研究也發現了艾滋病合并TM 患者的降鈣素原升高，明確了感染的存在。降鈣素原產生的間接途徑是細菌刺激后引起機體產生促炎細胞因子等物質，進而刺激靶細胞產生降鈣素原[16]。從本研究的結果看來，真菌感染導致了更高的降鈣素原的產生。NTM 組血沉高于TM 組（P=0.11），這也提示了血沉在分枝桿菌感染的患者中升高明顯。血沉是一項針對感染狀況的非特異性檢查，有研究顯示[17]在60%至83%的結核病患者中，血沉通常快于20 mm/h。TM 組真菌D 葡聚糖顯著高于NTM 組（P＜ 0.001），與TM 組患者真菌感染的情況相符。真菌入侵人體血液或深部組織后，真菌D 葡聚糖從細胞壁釋放出來，血液及其他體液中真菌D 葡聚糖含量升高，反映機體真菌感染狀況[18]。真菌D 葡聚糖在細菌、病毒和人體細胞中都不存在，多存在于真菌細胞壁，也因此，真菌D 葡聚糖是診斷深部真菌感染的有效依據[19]。

針對2 組患者預后的影響因素分析發現CD8是兩組患者共同的保護因素，CD8 越高預后越好。文獻報道顯示，CD8 計數可以作為單獨的因素獨立于CD4 計數來預測患者的預后[20]。多數情況下，艾滋病患者在后期可能導致CD4 和CD8 耗盡[21]，因此，CD8 高的患者可能處于相對較輕的病程階段，預后更好。NTM 組白蛋白越低，預后不良的風險越高，而在TM 組沒有得到相同的結論，可能與TM 組患者本身中位白蛋白水平較低有關。真菌D 葡聚糖越低，預后不良的風險越高（P=0.016）。前期研究也發現真菌D 葡聚糖低于100 pg/mL 的患者預后不良的風險高于真菌D 葡聚糖高的患者[22]。此外，本研究臨床資料不夠完善，如患者HIV 感染時間及途徑，抗艾滋病病毒治療情況等，均不利于綜合評估患者療效。

綜上，在艾滋病患者中，與播散性非結核分枝桿菌相比，馬爾尼菲籃狀菌感染者白蛋白更低，需要密切關注及時補充；血沉相對較慢。2 組患者預后均較差，較高的CD8 水平往往預示著該類患者較好的預后。