真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析評(píng)估支架植入術(shù)后帶量集采與原研硫酸氫氯吡格雷抗血小板效果

張曉東 ，楊 龍 ，宋文紅 ，劉紅明 ，胡 偉 ，陳志松 ，喻 卓

（1）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)二科，云南 昆明 650032;2）大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 大連 116023;3）昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，云南 昆明 650032）

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前治療冠心病的重要手段之一，國(guó)內(nèi)外指南推薦PCI 術(shù)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷口服可有效降低不良心血管事件的發(fā)生[1-2]。大規(guī)模臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了氯吡格雷在預(yù)防PCI 術(shù)后血栓形成和血管再狹窄方面的療效及安全性[3-4]。近年來(lái)，隨著國(guó)家組織藥品集中采購(gòu)（簡(jiǎn)稱(chēng)集采）、新醫(yī)保政策的實(shí)施，在需求側(cè)集中數(shù)量進(jìn)行帶量采購(gòu)，藥品價(jià)格大幅度的下降，減輕了患者負(fù)擔(dān)，但集采藥品能否在臨床療效及藥物安全性等方面取得與原研藥一樣的預(yù)期，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)的臨床對(duì)比研究報(bào)道尚少。因此筆者從真實(shí)世界出發(fā)對(duì)比了集采與原研氯吡格雷在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者PCI 術(shù)后的抗血小板療效、安全性及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年12 月至2020 年12 月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的80 例行支架植入術(shù)的ACS 患者[根據(jù)患者病史、體征和胸痛癥狀，結(jié)合心電圖（就診后10 min 內(nèi)行標(biāo)準(zhǔn)12 導(dǎo)聯(lián)或18 導(dǎo)聯(lián)心電圖提示ST-T 改變）或?qū)嶒?yàn)室檢查（肌鈣蛋白I＞ 0.2 μg/L），作出初始診斷]作為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡介于25～75 歲之間；（2）行冠脈造影確診ACS[5]并行PCI 手術(shù)治療成功開(kāi)通病變血管；（3）既往未服用過(guò)氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板藥物及華法林等抗凝藥物；（4）否認(rèn)吸煙、嗜酒等個(gè)人史；（5）無(wú)肝腎功能、凝血功能異常；（6）血壓、血脂、血糖、血尿酸、BMI 控制良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為糖尿病或糖耐量異常者；（2）高血壓患者，其血壓經(jīng)藥物控制后仍不理想（收縮壓≥140 mmHg 或舒張壓≥90 mmHg）者；（3）既往消化道出血、牙齦出血、皮膚瘀斑紫癜、顱內(nèi)出血或其他活動(dòng)性出血不適合使用抗血小板藥物者；（4）最后納入患者80 例，其中實(shí)驗(yàn)組40 例（帶量集采）與對(duì)照組40 例（原研）。所有研究對(duì)象同意并簽署倫理研究相關(guān)知情告知同意書(shū)，并通過(guò)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)專(zhuān)家審核通過(guò)。

2 組患者在性別、ACS 類(lèi)型、基本臨床指標(biāo)、冠心病基線(xiàn)用藥、PCI 手術(shù)情況等基線(xiàn)臨床資料比較差異均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 2 組性別、ACS 類(lèi)型、基線(xiàn)用藥、PCI 手術(shù)情況比較[n（%）]Tab.1 Comparison of gender，ACS type，baseline medication and PCI operation between the two groups [n（%）]

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組在PCI 術(shù)后采用集采硫酸氫氯吡格雷片（商品名：帥信，樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123116），對(duì)照組在PCI 術(shù)后采用原研硫酸氫氯吡格雷片（商品名：波立維，Sanofi Winthrop Industri，國(guó)藥準(zhǔn)字J20080090）。實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組研究對(duì)象均在PCI 術(shù)后第1 天開(kāi)始服用等強(qiáng)化雙倍劑量的集采或原研氯吡格雷（75 mg，BID），1 個(gè)月后服藥頻次調(diào)整為一般維持劑量（75 mg，QD）并服用至少1 a 或以上，2 組研究對(duì)象在術(shù)后均聯(lián)合服用同等劑型、劑量的阿司匹林腸溶片（100 mg，QD）雙聯(lián)抗血小板治療。分別于2 組研究對(duì)象服用氯吡格雷后的強(qiáng)化劑量第5 天和1 個(gè)月后改為維持劑量第5 天留取靜脈血液標(biāo)本送檢。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 ADP 藥物通道抑制率（ADP 抑制率）及ADP 抑制效果前者即氯吡格雷對(duì)血小板的抑制率，抑制率越高，說(shuō)明藥物對(duì)血小板的抑制越強(qiáng)[6]。利用TEG 血栓彈力圖儀檢測(cè)樣本為2 組研究對(duì)象服用氯吡格雷強(qiáng)化劑量第5 天和1 個(gè)月后ADP 抑制率變化趨勢(shì)。

1.3.2 MA-ADP（藥物作用后殘余血小板功能）及MA-ADP 所反應(yīng)的治療效果利用TEG 血栓彈力圖儀檢測(cè)樣本為2 組研究對(duì)象服用氯吡格雷強(qiáng)化劑量第5 天和1 個(gè)月后的MA-ADP。

1.3.3 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)：在經(jīng)濟(jì)學(xué)研究對(duì)比中，采取成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）中的平均成本-效果比（C/E）方法進(jìn)行分析。分別計(jì)算2 組藥品治療的C/E 值，C/E 值越低，表示該組經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 25.0 進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組內(nèi)不同治療時(shí)間位點(diǎn)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法。P＜ 0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組研究對(duì)象藥效學(xué)評(píng)價(jià)

2.1.1 2 組研究對(duì)象在ADP 抑制率的療效比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在服藥強(qiáng)化劑量5 d 后、服藥1 個(gè)月后維持劑量5 d 后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。組內(nèi)服藥強(qiáng)化劑量5 d 后、服藥1 個(gè)月后維持劑量5 d 后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-20.254，P＜ 0.05），表明藥物發(fā)揮了應(yīng)有效果，見(jiàn)表2。

表2 2 組服藥后不同時(shí)間點(diǎn)ADP 抑制率比較（±s）Tab.2 Comparison of ADP inhibition rates at different time points after treatment between the two groups （±s）

表2 2 組服藥后不同時(shí)間點(diǎn)ADP 抑制率比較（±s）Tab.2 Comparison of ADP inhibition rates at different time points after treatment between the two groups （±s）

注：升降幅（差值）=強(qiáng)化劑量第5天ADP抑制率 -維持劑量第5天ADP抑制率。*P ＜ 0.05。

2.1.2 2 組研究對(duì)象在殘余血小板功能（MA-ADP）療效比較實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在服藥強(qiáng)化劑量第5天MA-ADP、服藥1 個(gè)月后MA-ADP2 個(gè)指標(biāo)上均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組服藥后MA-ADP 比較（±s）Tab.3 Comparison of MA-ADP between the two groups after treatment （±s）

表3 2 組服藥后MA-ADP 比較（±s）Tab.3 Comparison of MA-ADP between the two groups after treatment （±s）

*P ＜ 0.05。

2.2 2 組研究對(duì)象治療后藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)比較

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在治療1 月后經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)如下：本研究將研究對(duì)象治療1 個(gè)月的藥品費(fèi)按實(shí)際市場(chǎng)最低價(jià)作為成本核算，即每位研究對(duì)象在為期1 個(gè)月的療程中購(gòu)買(mǎi)本研究實(shí)驗(yàn)藥品的人均費(fèi)用，見(jiàn)表4。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組C/E值分別為0.840 和2.124，見(jiàn)表5。

表4 2 組治療費(fèi)用比較（元）Tab.4 Comparison of treatment cost between the two groups （yuan）

表5 2 組治療后的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of pharmacoeconomic evaluation indexes between the two groups after treatment

2.3 2 組研究對(duì)象服藥1 a 后不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較

2 組在服藥1 a 后的支架內(nèi)血栓、再狹窄、心肌缺血及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行分析后不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），見(jiàn)表6、表7。

表6 2 組服藥1 a 后相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]Tab.6 Incidence of related adverse reactions after one year of medication in both groups [n（%）]

表7 2 組服藥1 a 后相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]Tab.7 Incidence of related adverse reactions after one year of medication in both groups [n（%）]

3 討論

本研究是基于真實(shí)世界的非干預(yù)、前瞻性臨床研究。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)后規(guī)律、足量的服用抗血小板藥物可以有效抑制血小板的聚集，以達(dá)到理想的血小板抑制率，并在很大程度上預(yù)防不良心血管事件的發(fā)生。氯吡格雷作為第二代P2Y12 受體拮抗劑，通過(guò)CYP450 酶代謝產(chǎn)生活性代謝物，不可逆的抑制ADP 和血小板P2Y12受體結(jié)合以及繼發(fā)的 ADP 介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物的活化，達(dá)到抑制血小板聚集的作用[7-8]。目前臨床上采用環(huán)加氧酶（COX）抑制劑阿司匹林聯(lián)合ADP 受體拮抗劑氯吡格雷作為冠心病雙聯(lián)抗血小板治療方案最為常見(jiàn)。有研究證實(shí)[9]，在PCI 術(shù)后使用氯吡格雷雙倍劑量150 mg/d 可顯著提高抗血小板聚集作用并可顯著降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓負(fù)荷，減少支架內(nèi)血栓、非致死性心肌梗死等心臟主要不良事件的發(fā)生[10]。因此，本研究對(duì)2 組研究對(duì)象在PCI 術(shù)后的第1個(gè)月內(nèi)均使用氯吡格雷強(qiáng)化雙倍劑量（75 mg，BID）治療，1 個(gè)月后均改為維持劑量（75 mg，QD）治療，研究旨在探究集采和原研氯吡格雷在臨床療效、安全性、經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)等方面是否存在差異。

本研究的結(jié)果顯示，經(jīng)集采和原研氯吡格雷治療后，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的研究對(duì)象在服用氯吡格雷強(qiáng)化劑量第5 天和1 個(gè)月后改為維持劑量第5 天2 個(gè)ADP 抑制率指標(biāo)上均不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），2 組各自的2 次不同時(shí)間點(diǎn)ADP 抑制率對(duì)比，提示2 組藥品在PCI 術(shù)后抗血小板強(qiáng)化劑量期與維持劑量期均能發(fā)揮同等的抗血小板聚集作用（P＜ 0.05）。2 組在2 次不同時(shí)間點(diǎn)的ADP抑制率差值對(duì)比結(jié)果無(wú)顯著差異（P＞ 0.05），提示2 組研究對(duì)象在服藥1 個(gè)月以后的維持劑量期均能夠發(fā)揮等效的提高ADP 抑制率的抗血小板作用。且2 組藥品的ADP 抑制效果在2 次不同時(shí)間點(diǎn)均無(wú)顯著差異（P＞ 0.05），表明在治療冠心病PCI 術(shù)后患者中，集采氯吡格雷具有與原研氯吡格雷同樣的抗血小板療效。在藥物安全性方面，2 組藥品的MA-ADP 指標(biāo)在2 次不同時(shí)間點(diǎn)上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05），表明冠心病PCI 術(shù)后患者口服集采氯吡格雷具有與原研氯吡格雷同樣的抗血小板有效性與安全性。在用藥前后對(duì)2 組患者肝腎功能、肌酶等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，均未見(jiàn)異常。服藥1 a 后支架內(nèi)血栓、再狹窄及其他藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。通過(guò)對(duì)2 組研究對(duì)象的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行比較，集采氯吡格雷（C/E=0.840）相較于原研氯吡格雷（C/E=2.124）具有更佳的平均成本-效果。

本研究分別以PCI 術(shù)后第5 天和1 個(gè)月患者的ADP 和MA-ADP 為療效指標(biāo)，以藥品使用真實(shí)費(fèi)用為經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，研究集采與原研氯吡格雷在真實(shí)世界使用的臨床效果和經(jīng)濟(jì)學(xué)。研究在一定程度上證實(shí)了集采與原研氯吡格雷的臨床療效等效性，在真實(shí)世界PCI 術(shù)后患者人群中研究支持了國(guó)家一致性評(píng)價(jià)的結(jié)果，但由于研究納入的樣本量相對(duì)較小，同時(shí)不排除有其他藥物的使用和其他疾病的影響，未來(lái)將納入更大樣本真實(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行更全面深入的考察和研究。

綜上所述，國(guó)家?guī)Я考陕冗粮窭自谡鎸?shí)世界中對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）患者支架植入術(shù)后抗血小板治療中有良好的效果和經(jīng)濟(jì)學(xué)，是支架植入術(shù)后抗血小板治療經(jīng)濟(jì)有效的選擇。