地舒單抗和唑來膦酸治療絕經后骨質疏松癥的成本-效用分析Δ

杜桂平，高勝男，齊 冉，劉旭婷，劉國強#（.河北醫科大學第三醫院藥劑科，石家莊 05005；.河北省藥物與衛生技術綜合評估學會，石家莊 05005）

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低、骨組織微結構損壞等導致骨脆性增加的全身性骨病。OP患者常易發生骨折，導致其生活質量降低[1]。絕經后OP主要是由于絕經后患者雌激素水平降低，雌激素對破骨細胞的抑制作用減弱，導致破骨細胞數量增加、凋亡減少、壽命延長、骨吸收功能增強[2]。絕經后OP 一般發生在女性絕經后5～10 年，其發生率是同年齡段男性的6倍[3]。對于高骨折風險的患者，中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會發布的《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》和美國內分泌學會發布的《絕經后女性骨質疏松癥的藥物治療臨床實踐指南》均推薦使用地舒單抗、唑來膦酸、特立帕肽治療[1，4]。其中，地舒單抗是一種全人源單克隆抗體，具有高特異性和高親和力，可與核因子κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）結合，阻止RANKL與核因子κB受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）的結合，從而抑制破骨細胞的形成和活化[5]。地舒單抗注射液（規格60 mg/支）于2020 年6 月在我國上市，是目前我國唯一上市的RANKL 抑制劑。唑來膦酸具有全面提高骨密度、抑制破骨細胞骨吸收的作用，可降低椎體、髖部和非椎骨骨折風險，提高患者的生活質量[6]。已有研究結果顯示，用唑來膦酸代替阿侖膦酸鈉治療60～80歲絕經后OP具有經濟性[7]。而地舒單抗對比唑來膦酸的經濟性尚未見報道。

根據國家統計局2020年的全國人口普查數據，目前我國60 歲以上人口近2.7 億（約占總人口的18.7%），65歲以上人口已超過1.9 億（約占總人口的13.5%）[8]。《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》顯示，我國50 歲以上女性的OP患病率為20.7%，60歲以上人群中女性OP患病率明顯增高[1]，而OP 會引起多種骨折。有學者曾在2015 年的一項研究中預測，我國2015、2035、2050 年用于骨質疏松性骨折（腕部、椎體和髖部）的醫療費用將分別高達720、1 320、1 630億元[9]。因此，尋找安全、有效、經濟的治療方案非常必要。基于此，本研究采用成本-效用分析法評估了地舒單抗和唑來膦酸治療中國絕經后OP患者的經濟性，以期為相關決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 目標人群

根據《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》[1]，假設本研究目標人群為：（1）年齡≥60 歲的絕經女性；（2）經雙能X線吸收檢測法（dual energy X-ray absorptiometry，DXA）測得腰椎（L2～4）或股骨頸的骨密度（bone mineral density，BMD）T 值≤－2.5 s；（3）需要藥物干預，且無骨折史。

1.2 干預措施

根據美國《絕經后女性骨質疏松癥的藥物治療臨床實踐指南》[4]推薦：骨折風險高的絕經后女性，初始治療可選用唑來膦酸注射液或地舒單抗注射液。唑來膦酸組患者給予唑來膦酸注射液（規格100 mL∶5 mg/支）靜脈滴注，每年1次，用藥3年，停藥2年；地舒單抗組患者給予地舒單抗注射液（規格1 mL∶60 mg/支）皮下注射，每6個月1次。60歲及以上老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙易引起維生素D 缺乏，文獻資料建議老年人群及老年OP 患者應每日補充鈣劑1 000～1 200 mg，維生素D3800～1 200 IU[10]，故本研究中兩組患者均持續給予碳酸鈣D3（含鈣劑600 mg和維生素D3125 IU），每日1片。

1.3 模型設計及模型假設

根據絕經后OP 患者通常的骨折情況，本研究確定模型中的主要健康狀態包括：無骨折、髖骨骨折、椎體骨折、髖骨骨折后期、椎體骨折后期和死亡。利用Excel 2003軟件建立Markov模型，詳見圖1。模型循環周期為1年。在每個周期內，不同狀態根據相應的轉移概率在各狀態之間進行轉換，模擬時限為患者終身。

圖1 Markov模型圖

如圖1所示，所有患者均以“無骨折”狀態進入模型，如果患者死亡，則進入“死亡”狀態；發生骨折的患者，則按照骨折部位進入相應骨折狀態；而未發生骨折的患者則繼續留在“無骨折”狀態中。若患者進入“髖骨骨折”和“椎體骨折”狀態，則無法恢復到“無骨折”狀態而只能進入相應骨折后期、再次發生骨折或“死亡”；進入“髖骨骨折后期”和“椎體骨折后期”的患者可以繼續停留在該狀態，也可以進入“死亡”或骨折狀態。假設患者每個周期只發生1次骨折，由于髖骨骨折病死率高，而發生髖骨骨折的患者再次骨折的風險較高，因而假設在整個模型模擬時間范圍內患者最多可發生2次髖骨骨折，但發生椎體骨折的次數不限[7]。

由于雙膦酸鹽類藥物具有殘留效用，《原發性骨質疏松癥診療指南（2017）》建議在患者完成治療后3～5年，臨床應考慮患者會存在“用藥假期”的問題[1]。本研究假設唑來膦酸注射液的用藥方案為用藥3 年、停藥2年（即用藥假期為2 年），停藥期間藥物療效維持不變[11]。由于地舒單抗注射液停藥后患者的骨轉換生化標志物或骨轉換標志物會迅速升高，椎體骨折風險明顯增加[12]，因而不考慮地舒單抗注射液的“用藥假期”問題。本研究同時假設仿制藥和原研藥之間的有效性和安全性沒有差異，且模型內患者接受固定的藥物治療。根據已發表的基于中國或亞洲人群的研究[13－15]，本研究假設使用地舒單抗或唑來膦酸的患者依從性為100%。由于本研究屬于長期模擬，故根據指南推薦，采用5%的貼現率對成本和效用值進行貼現[16]。意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值參考《中國藥物經濟學評價指南（2020）》設定為1～3 倍我國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）[16]。2021 年我國人均GDP 為80 976 元[8]，則WTP閾值為80 976～242 928元/QALY。

1.4 成本

本研究從醫療衛生體系角度進行分析，納入的成本主要為直接醫療成本，包括藥品費用、骨折治療費用、髖骨骨折后期相關的康復費用、DXA檢測費用、骨質疏松相關指標檢查費用（骨代謝調節2項：25-羥基維生素D、全段甲狀旁腺激素；骨轉換2 項：β-膠原特殊序列、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽）以及血生化檢查費用。假設患者經過DXA 檢測、血生化檢查以及骨質疏松相關指標檢查，確診為絕經后OP 并開始接受治療。此后患者每年進行1次DXA檢測以及1次血生化檢查。

地舒單抗注射液最常見的不良反應包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛，通常不用特別干預[5]；唑來膦酸注射液的不良反應主要是流感樣癥狀和發熱，用藥3～5 d后患者癥狀可自行緩解[17]，因此本研究未考慮因不良反應引起的停藥以及產生的費用。

藥品成本使用藥智網公布的2021－2022 年的中標價進行計算，其中中標價的中位值為基礎值，最高中標價和最低中標價為敏感性分析的上下限值。由于地舒單抗注射液的中標價為單一價格，因而將其價格浮動下限設定為在現有價格上降低20%，上限保持現有價格。骨折以及骨折后期的治療費用來自文獻[18]，并根據居民價格消費指數調整為2022 年的費用。各項檢查費用來自某三級甲等醫院。成本參數見表1。

表1 本研究的成本參數

1.5 轉移概率

不同治療方法的骨折相對風險來自最近的網狀薈萃分析[19]。不同年齡層絕經后OP患者的骨折風險＝不同年齡層絕經婦女的骨折發生率×OP 患者的骨折相對風險[18]，其中不同年齡層絕經婦女的骨折發生率來自于Bow等[20]研究中的中國人群數據，OP患者的骨折相對風險來自于一項日本的研究結果[21]。轉移概率的具體情況見表2。

表2 Markov模型中各狀態間的轉移概率

1.6 效用值

有調查顯示，骨質疏松但無骨折史的絕經后婦女的健康相關生活質量與一般人群基本相同[24]。因此，本研究模型中無骨折狀態的健康效用值使用了Sun等[25]調查的中國大陸不同年齡組一般女性的健康效用值。髖關節或臨床椎體骨折會導致患者的健康效用值相對降低[26]。不同年齡層不同骨折狀態效用值＝不同年齡層無骨折狀態效用值×不同骨折狀態對效用值的影響比例，例如60～64歲髖骨骨折第1年效用值＝60～64歲無骨折狀態效用值×髖骨折第1 年對效用值的影響比例，其中不同部位骨折在第1年和第1年后對效用值影響的比例來自于文獻[7]。結果見表3。

表3 不同年齡層無骨折狀態的效用值及不同骨折狀態對效用值的影響比例

1.7 不確定性分析

1.7.1 敏感性分析 本研究利用Excel 2003軟件進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。在單因素敏感性分析中，調整模型中參數的上下限值，繪制增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）的龍卷風圖。在概率敏感性分析中，根據不同參數的分布方式，利用蒙特卡洛模擬進行1 000次迭代。通過成本-效果可接受曲線對干預措施在不同WTP閾值下具有經濟性的可能性進行展現。

1.7.2 情境分析 因唑來膦酸注射液存在“用藥假期”，本研究假設唑來膦酸注射液用藥方案為用藥5年、停藥2年進行情境分析。停藥期間唑來膦酸注射液的療效維持不變，其余用藥方案不變。

2 結果

2.1 基礎分析結果

兩種用藥方案經濟性的基礎分析結果見表4。由表4 可見，地舒單抗方案比唑來膦酸方案可使患者多獲得0.79 質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALYs），同時其成本也更高，較唑來膦酸方案多花費2 002.89 元，ICER 為2 544.14 元/QALY，即每多獲得1 QALY，地舒單抗方案比唑來膦酸方案多花費2 544.14元，低于1倍我國2021年人均GDP（80 976元）。這說明對于本研究目標人群而言，地舒單抗方案比唑來膦酸方案更具經濟性。

表4 基礎分析結果

2.2 不確定性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 單因素敏感性分析結果見圖2。由圖2 可知，對ICER 影響較大的3 個因素為唑來膦酸注射液和地舒單抗注射液的成本，以及地舒單抗干預后髖骨骨折的相對風險。由圖2還可以看出，各參數在其上下限范圍內變化時，ICER的變化仍未超過3倍我國2021 年人均GDP（242 928 元），表明基礎分析結果較為穩健。

圖2 單因素敏感性分析結果龍卷風圖

2.2.2 概率敏感性分析 概率敏感性分析結果見圖3、圖4。由圖3 可見，大多數散點在3 倍我國2021 年人均GDP 的WTP（242 928 元/QALY）線下方，說明地舒單抗方案在多數情況下具有經濟性。由圖4可見，隨著WTP閾值的提高，地舒單抗方案具有經濟性的概率逐步增加。當WTP閾值為242 928 元/QALY時，地舒單抗方案具有經濟性的概率為85.4%，唑來膦酸方案具有經濟性的概率為14.6%。可見，在本研究設定的WTP 閾值下，地舒單抗方案較唑來膦酸方案更具經濟性。

圖3 成本-效果散點圖

圖4 成本-效果可接受曲線

2.2.3 情境分析結果 當唑來膦酸注射液用藥周期設定為持續用藥5 年、停藥2 年后，模擬的結果如表5 所示。當唑來膦酸注射液用藥方案調整后，其成本高于地舒單抗方案，效用值低于地舒單抗方案，地舒單抗方案仍是更具經濟性的方案。

表5 情境分析結果

3 討論

本研究從我國衛生體系角度，建立了Markov模型，對我國女性絕經后OP患者使用地舒單抗方案和唑來膦酸方案的經濟性進行了評價。結果顯示，地舒單抗方案與唑來膦酸方案相比的ICER為2 544.14元/QALY，即地舒單抗方案比唑來膦酸方案多獲得1 QALY，需要多花2 544.14元，低于1倍我國2021年人均GDP，表明地舒單抗注射液聯合碳酸鈣D3片治療絕經后OP 更具經濟性。單因素敏感性分析結果顯示，對ICER影響最大的2個因素是唑來膦酸注射液和地舒單抗注射液的成本，但兩藥成本在其上下限范圍內變化時，ICER均低于WTP閾值，說明研究結果較為穩健。概率敏感性結果顯示，當WTP閾值為242 928 元/QALY 時，地舒單抗方案有85.4%的概率具有經濟性。情境分析結果顯示，與地舒單抗方案相比，唑來膦酸持續用藥5年、停藥2年的用藥方案為絕對劣勢方案，不具有經濟性。

可見，采用地舒單抗聯合碳酸鈣D3治療絕經后OP較唑來膦酸聯合碳酸鈣D3更具有經濟性。但本研究也具有一定的局限性：（1）因缺乏頭對頭的隨機對照試驗，本研究的臨床數據來源于網狀薈萃結果，可能導致部分效果指標不夠準確；（2）由于缺乏基于我國人群的部分數據，如骨質疏松患者骨折相對風險及相同部位再次發生骨折的概率，本研究使用了國外相關人群數據進行了替代，可能導致本結果對我國人群的參考價值降低；（3）本研究的成本數據部分來源于文獻，并且只考慮了直接醫療成本，而未考慮間接成本和隱性成本，可能不足以全面反映用藥方案的經濟性。