非體外循環冠狀動脈搭橋術后低蛋白血癥與補充人血白蛋白對患者急性腎損傷的影響Δ

邱水晶，胡占嵩，屠 瑩，劉 昱，張 瑤，朱夢晨，陳麗娟（天津市胸科醫院藥劑科，天津 300222）

非體外循環冠狀動脈搭橋術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）是在心臟不停跳的情況下，于非體外循環支持的心臟上進行的冠狀動脈搭橋術，是近年來冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者外科治療的常用手段。與傳統冠狀動脈搭橋術相比，雖然OPCABG避免了體外循環對患者造成的不良影響（比如血液破壞、管路中細胞吸附等）及相關并發癥，具有縮短患者手術時間、住院時間和重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）停留時間的優勢，但同樣可引起患者術中出血、血管內皮損傷、術后引流、應激反應和體內血漿白蛋白大量丟失、消耗、合成減少，從而導致術后低蛋白血癥發生風險增加[1]。有研究顯示，術前低蛋白血癥是冠狀動脈搭橋術后患者發生急性腎功能損傷（acute kidney injury，AKI）的獨立危險因素，AKI的發生可增加患者并發癥發生率和病死率、延長住院時間、增加醫療費用[2]，而OPCABG 后低蛋白血癥與AKI 發生的相關性仍不明確[3]。

在臨床實踐中，人血白蛋白作為一種血液制品已被廣泛用于失血創傷及燒傷引起的休克、腦水腫及腦損傷引起的顱壓升高、肝硬化引起的腹水的治療，還可用于心臟外科手術后低蛋白血癥的糾正，并可促進切口的愈合[4]。但有研究認為，人血白蛋白對心臟外科手術后患者恢復的影響并不優于其他擴容液體[5]。《美國大學醫院聯盟人血白蛋白、非蛋白膠體和晶體溶液使用指南》和相關研究指出，人血白蛋白不合理應用比例高達40%～90%[6－7]。《白蛋白和免疫球蛋白使用推薦》則認為，人血白蛋白用于心臟外科手術是繼晶體溶液和非蛋白膠體的最后選擇，僅推薦在心臟外科手術后循環血容量恢復正常且白蛋白濃度低于20 g/L 時使用[8]。國內學者指出，我國也存在人血白蛋白不合理應用的現象[9]。可見，判斷心臟外科手術后人血白蛋白的使用是否合理尚缺乏相關規范。基于此，本研究探討了OPCABG 后低蛋白血癥和補充人血白蛋白對患者AKI的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）接受OPCABG 治療的診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的患者，包括：①心絞痛經內科治療不能緩解，影響工作和生活，經冠狀動脈造影發現冠狀動脈主干或主要分支明顯狹窄，其狹窄的遠端血流通暢；②左冠狀動脈主干狹窄和前降支狹窄應及早手術，且易發生猝死；③冠狀動脈如前降支近端狹窄，同時合并有回旋支和右冠狀動脈2支以上明顯狹窄，功能性檢查顯示有心肌缺血征象，或左心功能不全、合并有糖尿病等[10]。（2）年齡18～80歲。（3）擇期手術。

本研究的排除標準為：（1）慢性腎臟病、AKI病史或肝病患者。慢性腎臟病包括：①腎臟損傷（腎臟結構或腎功能異常）≥3 個月，有或無腎小球濾過率下降，臨床表現為病理學檢查異常或腎損傷；②腎小球濾過率＜60 mL/（min·1.73 m2）的時間≥3 個月，有或無腎損傷證據。肝病包括肝硬化、藥物性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病、肝臟血管性疾病、肝膿腫、肝性腦病、肝腫瘤、肝功能衰竭、肝臟遺傳性疾病等[4]。（2）同時接受其他手術者。（3）術后24 h 內死亡者。（4）2 次及以上開胸者。（5）接受胸腔鏡或小切口手術者。（6）合并消耗性疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征、原發或轉移性腫瘤、嚴重感染者。（7）對人血白蛋白過敏或存在使用禁忌者。（8）術前7 d 內使用過非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類藥物者。（9）基本信息、住院期間檢測指標、手術分類等重要信息缺失者。

1.2 樣本量估計

首先，確定納入因素中的自變量數：由于美國麻醉師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級和冠狀動脈搭橋數量這2 個因素都可細分為3 個水平，因此這2個因素在納入多因素模型時需要設置亞變量，即回歸分析時各自變為2個自變量，得到本研究的自變量數為25個；然后，按照建立多因素模型的基本要求，即樣本量是自變量的10～20倍[11]，得到本研究的樣本量范圍為250～500例。

1.3 AKI診斷標準

相關診斷應符合《KDIGO 成人AKI 診斷及分期標準》和《急性腎損傷的預防，檢測和管理（NG148）》指南：當患者術后48 h 內血肌酐濃度增加≥26 μmol/L 或7 d內血肌酐濃度增加＞基線值的50%～99%或術后持續6～12 h 的尿量＜0.5 mL/（kg·h），滿足以上任一條件即可診斷為AKI。其中，當患者術后7 d 內血肌酐濃度增加＞基線值的100%～199%或術后超過12 h 的尿量＜0.5 mL/（kg·h），為AKI 2 期；未達到2 期標準，為AKI 1期；當術后7 d內血肌酐濃度增加≥基線值的200%或術后超過24 h的尿量＜0.5 mL/（kg·h）或超過12 h無尿，為AKI 3 期[12－13]。低蛋白血癥診斷標準為術后3 d 內血漿白蛋白濃度＜35 g/L[4]。

1.4 臨床資料收集

本研究方案經醫院倫理委員會審核通過（編號為2022LW-005）。回顧性收集2018 年12 月－2020 年1 月于我院擇期行OPCABG 的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床資料，匯總其基本資料（年齡、性別、既往病史、手術史、術前7 d 內檢查結果）、ASA 分級、冠狀動脈搭橋數量、術中出血量、人工膠體使用情況、術后7 d 內血紅蛋白最低值、術后低蛋白血癥發生情況、術后入住ICU時間、胸腔置管引流量、圍術期輸血量、術后人血白蛋白用量等。

1.5 白蛋白補充方案

收集患者OPCABG 后7 d 內人血白蛋白的使用總劑量。人血白蛋白注射劑購自國藥集團武漢血液制品有限公司，國藥準字為S19993018，規格為10 g/瓶（20%，50 mL）。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以例數或率表示，組間比較采用χ2檢驗。篩選單因素分析中P＜0.1 的指標[2－3，13]，采用多因素Logistic 回歸分析AKI 發生的影響因素；同時，按術后是否發生低蛋白血癥進行分層分析。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 基本資料

共收集到484 例擇期行OPCABG 的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的臨床資料，其中男性366 例（75.6%）、女性118例（24.4%），平均年齡（63.9±8.2）歲；術后發生低蛋白血癥者137 例（28.3%）；術后發生AKI者70例（14.5%），其中AKI 1期65例、2期4例、3期1例；未發生AKI者414例（85.5%）。

2.2 AKI組和非AKI組患者術前術后相關資料比較

根據是否發生AKI 將所有患者分為非AKI 組（414例）和AKI 組（70 例）。AKI 組患者的年齡、體質量指數（body mass index，BMI）、高血壓比例、術前7 d內血肌酐濃度、術后低蛋白血癥比例、術后入住ICU時間、胸腔置管引流量、術后人血白蛋白用量均顯著高于或長于非AKI 組（P＜0.05），術后7 d 內血紅蛋白最低值顯著低于非AKI組（P＜0.05）；而兩組患者其余指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1。

表1 AKI組和非AKI患者術前術后相關資料比較

2.3 AKI的影響因素分析

在調整混雜因素后，多因素Logistic 回歸分析結果顯示，術后低蛋白血癥不是患者發生AKI 的危險因素（P＞0.05）。BMI 較高、術后人血白蛋白用量是患者發生AKI 的危險因素（P＜0.05）：BMI 每增加1 個單位，患者發生AKI的風險將增加12.7%；術后人血白蛋白用量每增加10 g，患者發生AKI 的風險將增加17.3%。結果見表2（因《急性腎損傷的預防，檢測和管理（NG148）》指南指出糖尿病、心臟衰竭是心臟外科手術后發生AKI的危險因素[13]，相關文獻也指出OPCABG前低蛋白血癥是術后發生AKI的獨立風險因素[3]，所以為減少結果偏差，本研究將P＞0.1的糖尿病、心臟衰竭、術前7 d內白蛋白濃度這3個變量也納入了多因素分析，下同）。

表2 術后發生AKI的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 分層分析

根據術后是否發生低蛋白血癥將所有患者分為正常蛋白組（347例）和低蛋白血癥組（137例）。其中，正常蛋白組有36例（10.4%）患者發生AKI，低蛋白血癥組有34 例（24.8%）患者發生AKI。多因素Logistic 回歸分析結果顯示，正常蛋白組患者術后人血白蛋白用量每增加10 g，其發生AKI的風險將增加26.9%；低蛋白血癥組患者術后人血白蛋白用量每增加10 g，其發生AKI的風險將增加14.0%。結果見表3、表4（由于正常蛋白組和低蛋白血癥組各自變量的P值均不相同，所以對于影響術后發生AKI的自變量也不相同，故納入多因素分析的指標不同）。

表3 正常蛋白組患者術后發生AKI 的多因素Logistic回歸分析結果

表4 低蛋白血癥組患者術后發生AKI的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

白蛋白是一種相對分子量較小的血漿蛋白，于肝細胞內合成，合成速率為9～12 g/d；控制合成速率的主要因素為血漿膠體滲透壓和血管外肝臟滲透壓，此外還涉及血漿中多種物質（比如激素、微量元素等）的非特異性轉運載體[4]。白蛋白分布于人體組織間隙（60%～70%）和血管（30%～40%）內，占正常血管內蛋白總量的55%～65%，可提供75%～80%的血漿膠體滲透壓[4，14－15]。由于白蛋白的半衰期較長（21 d），因此其濃度變化主要反映了慢性疾病、嚴重營養不良的病理狀態[4]；而由白蛋白合成減少或分解增加所引發的低蛋白血癥則需要更長的時間，因此繼發于出血或滲出性血管內的白蛋白明顯減少，如手術或燒傷等是導致患者白蛋白迅速降低甚至引發低蛋白血癥的主要原因[14]。有研究指出，心臟外科手術7 h內白蛋白的毛細血管逃逸率可平均增加100%，是合成和分解代謝速率的10倍以上；術后血管通透性的快速增加使得更多的白蛋白進入組織間隙，這也是術后白蛋白濃度降低的重要原因[16]。同時，由術中出血、術后補液量增加致血液稀釋而引起的術后低蛋白血癥是一種暫時性狀態，因此OPCABG后出現低蛋白血癥較為常見，發生率為17%～35%[3]。在本研究中，OPCABG后的低蛋白血癥發生率為28.3%，這與上述文獻結果基本一致[3]。在排除年齡、BMI等混雜因素的干擾后，多因素Logistic回歸分析結果顯示，低蛋白血癥不是OPCABG后發生AKI的獨立危險因素。有研究認為，白蛋白通常在術后7 d左右可以恢復正常[17]；也有學者認為，術后低蛋白血癥是一種疾病過程的結果，而不是原因，因此并不推薦以低蛋白血癥或白蛋白濃度來評估患者術后發生AKI的風險[8]。

OPCABG 中低體溫、低血流量、神經刺激和術后氧化應激、炎癥反應等因素可致使患者血管收縮、腎灌注減少，而持續的低灌注可導致腎小管結構及其上皮細胞受損，從而進一步造成腎功能障礙，最終引發AKI[2]。本研究中，有70例患者（14.5%）術后發生了AKI，與國外研究報道的AKI發生率為13.7%～25.7%基本一致[3]。筆者分析，本研究AKI發生率較低的原因可能與我院為三級甲等心胸專科醫院，醫療條件、技術水平相對完善有關。有研究認為，通過術后補充人血白蛋白來提高血漿膠體滲透壓以維持腎灌注、減少外周水腫的作用是暫時的[17]。術后血管內皮受損，使得毛細血管通透性顯著增加，白蛋白從血管內逃逸明顯加快，此時補充人血白蛋白，約有2/3 的輸入量將在4 h 內進入組織間隙[14]，使得組織間隙膠體滲透壓升高，跨越小血管壁的壓力差減少，從而改變血管和組織間的液體交換，導致血管內液體向組織間隙轉移，造成包括腎臟在內的重要臟器組織水腫、相對血容量不足、有效灌注減低，而增加腎臟損傷[18]。有研究顯示，與OPCABG 前給予人血白蛋白相比，術后24 h內給予人血白蛋白的患者的AKI發生率更高[3]。本研究結果顯示，術后人血白蛋白用量是患者發生AKI 的獨立危險因素。按術后是否發生低蛋白血癥的進一步分層分析的結果顯示，不論正常蛋白組患者還是低蛋白血癥組患者，術后補充人血白蛋白均為發生AKI的危險因素。

本研究結果還顯示，在正常蛋白組中，年齡是OPCABG后患者發生AKI的危險因素。筆者分析，原因為隨著患者年齡的增加，其腎臟血流量下降，腎小球濾過率降低，使得腎臟更易受到損傷[2]。因此推測，OPCABG 后正常蛋白組的老年患者發生AKI 的風險更高。此外，由于肥胖患者的相對組織間隙占比較高，更易導致術后血管內液體向組織間隙轉移，使得組織水腫、相對血容量不足、有效灌注減低發生的可能性更高[18]。本研究結果顯示，BMI較高是低蛋白血癥組患者術后發生AKI的危險因素。

綜上所述，術后低蛋白血癥不是OPCABG 后患者發生AKI的危險因素，但術后補充人血白蛋白是患者發生AKI的危險因素。因此，臨床應提高對術后低蛋白血癥的認識，不應常規使用人血白蛋白來糾正OPCABG后低蛋白血癥。由于本研究為單中心病例研究，故此結論尚有待多中心、大樣本研究進一步證實；此外對于不同程度的低蛋白血癥是否會增加AKI 的發生風險仍有待進一步研究。