蟲類藥物治療下肢動脈硬化閉塞癥的效果及對血管內皮功能的影響

張 鶴，張 濤,張花平，張 楠，張 凱，李浩杰

下肢動脈硬化閉塞癥(arteriosclerosis obliterans， ASO)是指發生在下肢大、中動脈的退行性病變，主要為機體細胞纖維基質、脂質和組織碎片異常沉積凝集在血管內皮，導致動脈內膜、中膜形成復雜的病理性增生，從而造成管腔狹窄甚至閉塞[1-2]。疾病早期表現為下肢發涼、酸脹、麻木，中期因下肢動脈缺血程度加重，表現為間歇性跛行和(或)伴有靜息痛，末期表現為肢體末端破潰、壞疽，甚至需截肢[3-4]。因此，早期藥物干預ASO，控制疾病發展，已成為本病治療的關鍵。我科師從全國周圍血管病中西醫診治泰斗國醫大師尚德俊教授，根據尚老的“四蟲片”組方特點和應用經驗，結合我院知名外科專家梁國豐教授善用穿山甲的臨床經驗，依據明代葉天士“久病入絡、久痛入絡”的絡病理論及蟲類藥物“入絡搜剔”的特點，我科創立具有解毒通絡、破血直通之功，用于重癥或久病的脈管病患者，有改善肢體癥狀，促進側支循環建立，減輕組織缺血缺氧損傷的作用。組方有五種蟲類藥物和一種健脾和胃藥，相得益彰，廣泛用于各種難治性脈管疾病，達到“血無凝著，氣可宜通”功效。本研究探索蟲類藥物治療ASO的效果，并觀察其相關的血管內皮功能因子變化情況，現報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2020年11月—2021年8月在石家莊市中醫院脈管科住院的ASO 90例。納入標準：符合《下肢動脈硬化閉塞癥治療指南》(2016年中華醫學會外科學分會血管外科學組制定)的診斷標準[5]；Fontaine分期：Ⅱ～Ⅲ期；年齡40～70歲，有自主行為能力；無嚴重心腦肝腎等臟器疾病；同意并理解本課題研究，并簽署知情同意書。排除標準：過敏體質，對本研究藥物過敏或可能過敏者；合并嚴重的肝腎功能障礙及惡性腫瘤患者；患有精神障礙不能配合治療者；正在參加其他藥物試驗的患者；近期有出血性疾病的患者。按治療方法分為觀察組和對照組各45例。觀察組男30例，女15例；年齡(62.52±10.51)歲，病程(5.86±3.19)年；病變部位：左下肢15例，右下肢14例，雙下肢16例；Fontaine分期：Ⅱ期30例，Ⅲ期15例。對照組男28例，女17例；年齡(63.15±12.85)歲，病程(6.08±2.86)年；病變部位：左下肢12例，右下肢13例，雙下肢20例；Fontaine分期：Ⅱ期28例，Ⅲ期27例。2組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過我院醫學倫理委員會批準。

1.2治療方法 2組均積極治療原發病，并囑患者低鹽低脂飲食，嚴格戒煙戒酒，適當鍛煉、自然保暖，調暢情志。2組均給予口服阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021)100 mg，1/d，阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業股份有限公司，國藥準字H20093819)20 mg,1/d。對照組給予口服貝前列素鈉片(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準字H20083598)80 μg,3/d；觀察組給予口服貝前列素鈉片聯合蟲類藥物。蟲類藥物為：地龍1 g、穿山甲1 g、蜈蚣1 g、土鱉蟲1 g、全蝎1 g、山藥3 g、三七粉2 g打粉裝入空膠囊，每日一劑分2次口服。2組均治療4周。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效：參照中華全國中醫學會脈管專業委員會制定療效判定標準[6]，分為顯效、有效、改善、無效，總有效率=(顯效+有效+改善)/總例數×100%。

1.3.2踝肱指數(ABI)：患者取仰臥位，用12 cm×40 cm氣袖分別置于雙側踝部及上臂，用多普勒聽診器協助測定足背或脛前動脈、脛后動脈以及肱動脈收縮壓，二者之比即為ABI。

1.3.3間歇性跛行距離：指患者從開始走路，或走了一段路程以后(一般為數百米左右)，出現單側或雙側腰酸腿痛，下肢麻木無力，以致跛行，但稍許蹲下或坐下休息片刻后，癥狀可以很快緩解或消失，患者仍可繼續行走，再走一段路程后，上述癥狀再度出現；此時行走的距離為間歇性跛行距離。

1.3.4血管內皮功能情況：抽取清晨空腹8 h肘靜脈血4 ml，離心10 min后吸取血清，-20 ℃保存待測。采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清一氧化氮(NO)、單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)、內皮素-1(ET-1)、內皮脂酶(EL)水平。

1.3.5安全性評價:記錄2組治療期間惡心、腹瀉、消化不良、出血及血小板數目等情況。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組顯效15例，有效22例，改善5例，無效3例，總有效率為93.33%；對照組顯效10例，有效19例，改善9例，無效7例，總有效率為84.44%。觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2ABI 2組治療后ABI和間歇性跛行距離均長于治療前，且觀察組長于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同方法治療ASO 2組治療前后ABI和間歇性跛行距離比較

2.3血管內皮功能 2組治療后NO水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05);2組治療后MCP-1、ET-1、EL水平低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療ASO 2組治療前后血管內皮功能比較

2.4安全性評價 觀察組發生不良反應2例(4.44%)，其中腹瀉和血小板減少各1例；對照組發生不良反應3例(6.67%)，其中皮下出血1例，血小板減少2例。2組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組不良反應均可耐受。

3 討論

ASO是因下肢大中動脈狹窄或閉塞，導致肢體缺血缺氧的疾病。年齡越大，發病率越高，且男性發病率高于女性[7]。>80歲老年人因該病致死率高達16.63%[8]。近年來，ASO發病率逐年增高[9]。ASO患者早期臨床表現為患肢發涼怕冷、皮色蒼白、麻木，出現間歇性跛行；后期表現為夜間靜息痛、壞疽，嚴重者導致截趾、截肢，甚至死亡。ASO中醫稱為“脈痹”“脫疽”，脾腎陽虛為本，寒濕外傷為標，氣血凝滯、瘀血阻滯為其主要病機[10]。縱觀疾病始末，活血化瘀為主要治則。中藥活血化瘀力量最強首推蟲類藥物。貝前列素鈉片是常用的血管活性藥物，可抗血小板聚集、擴張血管、提高安靜狀態下組織攜氧能力，從而改善缺血[11]。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，分析原因可能為蟲類藥物可抗炎鎮痛、提高機體免疫力，擴張血管、改善微循環；降血脂、抗血栓、保護血管內皮，從而抑制動脈斑塊形成，改善臨床癥狀。

ABI指踝部動脈壓與肱動脈壓的比值，是血管外科常用的無創檢查手段，對動脈狹窄的敏感度為90%，對健康動脈特異度為100%[11]。ABI≤0.9即表示出現動脈狹窄。本研究結果還顯示，觀察組治療后ABI較對照組升高，提示蟲類藥物能擴張血管、降低外周動脈阻力、改善外周血液循環[12-15]。

ASO發生發展的病理基礎是血管內皮損傷，血液循環與血管壁天然的屏障是血管內皮，其既可以使血管管腔收縮與舒張，又可以防止形成管腔內血栓。血管內皮出現功能障礙時，血管發生痙攣，激活脂質沉積物、血小板、炎性因子，從而形成粥樣斑塊，造成管腔狹窄[16-17]。血栓形成常見原因為血管內皮屏障功能遭到破壞。NO是血管內皮保護因子，具有舒張血管及保護內皮的作用，阻止動脈斑塊形成[18]。MCP-1是一種趨化蛋白，參與動脈粥樣硬化斑塊的早期環節，激活炎性因子、破壞內皮細胞[19]。ET是血管收縮作用最強的生物肽，有3種構體，最先表達的為ET-1，機體含量增加，表明血管內皮功能受到破壞[20-22]。EL作為一種脂肪酶，可調節高密度脂蛋白膽固醇代謝、參與機體炎癥反應等[23]。

現代藥理表明，蜈蚣具有抗炎鎮痛、抗栓、抗炎，提高免疫功能作用；地龍擴張微血管，改善微循環，防止血栓形成，溶解血栓；土鱉蟲抗凝、降血脂、保護血管內皮；穿山甲具有降低血黏度等功效。蟲類藥物氣味難聞，加入山藥顧護脾胃；三七活血散瘀定痛，抗血栓、增強免疫力。血管內皮破壞、脂質樣沉積物蓄積成斑塊，蓄積成“毒性病理產物”，位于脈絡中、位置深，蟲類藥物性毒，具有活血化瘀通絡、攻毒散結通絡之功效，以毒攻毒。本研究結果顯示，觀察組治療后NO高于對照組，MCP-1、ET-1、EL均低于對照組，不良反應發生率2組比較差異無統計學意義。提示蟲類藥物可保護血管內皮功能，且不增加不良反應。

綜上所述，蟲類藥物治療ASO臨床效果好，可改善血管內皮功能，增大間歇性跛行距離，安全可靠，具有臨床應用價值。