結節性硬化癥誤診分析及文獻復習

劉 蘭，王麗輝，崔曉普，王 欣，李寶廣，鄭華城，楊花芳

結節性硬化癥(TSC)是一種常染色體顯性遺傳的神經皮膚綜合征，全身各個系統均可受累，臨床表現具有異質性，病情輕重程度個體差異大，不同年齡階段表現亦有差異。TSC可累及中樞神經系統以及皮膚、心臟、腎臟、肺等多個器官，臨床表現為癲癇、智力低下、面部血管纖維瘤、皮膚色素脫失斑、肺淋巴管平滑肌瘤、腎血管平滑肌脂肪瘤等復雜多樣的表型。目前，該病誤診率仍較高，因此正確地識別TSC患兒，早期診斷并治療極為重要。本文回顧性分析2017年5月—2019年5月我院收治的4例誤診為其他疾病的TSC患兒臨床資料，并進行相關文獻復習，以進一步提高醫師對本病的認識。

1 病例資料

【例1】女，10個月13 d。因嘔吐、腹瀉3 d，抽搐1次入住神經內科。入院前3 d患兒無明顯誘因出現非噴射性嘔吐，嘔吐物為少量胃內容物，每日約3次，伴有腹瀉，大便為黃色稀便，每日1～2次，無發熱、腹痛，未予治療。因癥狀未緩解就診于我院，就診過程中抽搐1次，表現為意識喪失，雙眼上翻，口唇青紫，無四肢肌力及肌張力改變，持續約1 min，緩解后精神反應可，無發熱，無肢體活動障礙。患兒生后前胸、后背可見數個色素脫失斑，然后顏面部及會陰部相繼出現色素脫失斑，3個月齡時就診于當地醫院診斷為“白癜風”，給予外用藥物及激光治療至今。既往無抽搐病史，否認家族史。患兒出生史及生長發育史無明顯異常。查體：意識清，反應可，顏面部、軀干部、會陰部可見7處色素脫失斑，最大0.5 cm×0.5 cm，心肺腹查體無明顯異常；四肢肌力、肌張力正常，雙膝跟腱反射存在，雙側Babinski征陰性，Kernig征、Brudzinski征陰性。入院后查頭顱CT：雙側大腦半球皮層及皮層下多發斑片狀低密度影，雙側腦室壁可見多發高密度鈣化斑。眼底篩查可見視網膜錯構瘤。視頻腦電圖示：異常嬰兒腦電圖；清醒各期右側顳區棘慢波發放，中顳區顯著，睡眠期多。基因檢測：TSC2自發突變。診斷為TSC。囑家屬停激光及白癜風相關藥物，給予口服西羅莫司、奧卡西平治療。隨訪半年無抽搐發作，無明顯藥物不良反應。

【例2】男，1歲6個月。因語言發育落后門診就診，患兒出生后10個月能發“ba、ma”音，現1歲6個月，僅能發數個疊詞；運動發育同正常同齡兒童。家屬訴患兒7個月時健康查體發現心臟腫物，于心外科診斷為心臟橫紋肌瘤，建議擇期手術。1歲時患兒因左膝腫物，行“左膝腫物切除術”。患兒出生史無異常，否認家族史。查體：精神反應可，顏面及軀干可見3處色素脫失斑，最大0.6 cm×0.5 cm，心肺腹查體未見明顯異常，四肢肌力、肌張力正常，腱反射存在。心臟B超示：心室腔內中強回聲團(考慮橫紋肌瘤可能性大)。頭顱MRI示：雙額葉皮層及皮層下多發片狀稍短T1長T2及高FLAIR信號，室管膜下多發結節樣短T1短T2信號，考慮TSC。基因檢測：TSC1自發突變。診斷為TSC。給予口服西羅莫司治療，并給予康復指導，定期神經內科隨訪，6個月后心臟橫紋肌瘤消失。

【例3】女，3個月12 d。因發現心臟占位病變3 d入住心外科，入院前3 d患兒體檢時心臟B超提示右心室及右室流出道多發強回聲，患兒平素無口唇發紺，無氣促、水腫，外科建議擇期手術治療。術前患兒出現反復抽搐發作轉入神經內科。抽搐表現為意識喪失，雙眼斜視，口唇青紫，雙手握拳，四肢強直，持續1～2 min，緩解后入睡，醒后精神反應可。1～2 d發作1次。患兒出生史無異常，否認家族史。查體：精神反應可，雙下肢、軀干可見4處色素脫失斑，最大0.8 cm×0.5 cm。心律規整，心音低鈍，未聞及明顯雜音，余查體無明顯異常。查心臟彩超：右心室及右室流出道內多發強回聲(考慮橫紋肌瘤可能性大)、卵圓孔未閉。MRI示：顱內多發異常信號，心室壁及室間隔多發結節樣異常信號。視頻腦電圖示：全程不典型高度失律，異常嬰兒腦電圖。基因檢測：TSC2自發突變。診斷為TSC。給予口服西羅莫司治療，加用丙戊酸鈉抗癲癇治療。6個月后隨訪，患兒心臟橫紋肌瘤明顯減小，抽搐發作頻率降低。

【例4】男，3個月8 d。因間斷抽搐1月余入住神經內科。入院前1個月，患兒無誘因出現抽搐發作，表現為頻繁眨眼，雙手握拳，持續數秒鐘緩解。7～10 d發作1次。查體：皮膚可見6處色素脫失斑，背部為主，最大1.0 cm×1.0 cm，心肺腹查體未見明顯異常。患兒生后常規眼底篩查時發現“眼底病變”，眼底超聲提示：右眼上方后極部半球形實性占位病變，顳側后部繼發性視網膜脫離，玻璃體部分后脫離，左眼未見異常。曾于外院診斷為視神經母細胞瘤，給予化療2個月。輔助檢查：頭顱MRI示雙側大腦半球多發片狀異常信號，左額葉病變較明顯，室管膜下多發短T1短T2信號結節，考慮TSC。視頻腦電圖示正常嬰兒腦電圖。眼科會診示右眼底乳頭上方有一2PD大小灰白色病灶，均質，遮蓋部分血管，視乳頭處可見一圓錐狀灰白色斑，考慮雙眼視網膜病變，請結合臨床。基因檢測：TSC2自發突變。診斷為TSC。給予西羅莫司、丙戊酸鈉口服，停止化療。治療后患兒抽搐未再發作，無視力改變，眼底病變無明顯變化。

2 討論

2.1臨床特點 TSC是少數通過臨床表現就能診斷的遺傳性疾病之一，患病率為1/6000[1]，自發突變約占2/3[2]。我國人口眾多，此病臨床并不少見，常被誤診為白癜風、痤瘡、心臟橫紋肌肉瘤、視網膜母細胞瘤、自閉癥等疾病，延誤診治。

隨著產檢技術的完善及胎兒心臟超聲的普及，最早可在孕15周篩查患心臟橫紋肌瘤的TSC胎兒[3]。胎兒期多表現為心臟內腫物、不規則心律、胎兒水腫或心包積液[4]。典型的心臟橫紋肌瘤超聲心動圖表現為包埋在心室肌層的多發強回聲結節狀腫塊，有時突入受累心腔內[4]。絕大多數胎兒心臟橫紋肌瘤無癥狀或血流動力學改變，但可能在出生后因腫瘤阻礙流入或流出道出現癥狀。心臟橫紋肌瘤雖出現較早，但遠期預后好，部分患者可自行消退，若無流出道梗阻癥狀，無須手術處理，可使用mTOR抑制劑(西羅莫司或依維莫司)誘導腫瘤消退[5]。由于缺乏對此病認識，未及時給予篩查，少數患兒甚至行不必要的手術治療，增加家屬的精神壓力及經濟負擔，延誤患兒治療。

TSC在不同的年齡階段有不同特點的皮損，嬰幼兒期的皮膚病變表現為色素脫失斑，大小不等，與周圍皮膚分界明顯的白色皮損，呈橢圓形或其他形狀，分布無明顯特征性[6]。色素脫失斑在短期內可隨年齡增長而增多，但在年長兒童及成人中較穩定。血管纖維瘤多發于青少年，初為血管性斑疹，后逐漸生長為圓頂狀的纖維性丘疹，大多分布在面部，呈紅褐色或正常皮膚色澤，表面光滑，呈丘疹狀或融合成小斑塊狀，無滲出及分泌物[7]，常被誤診為面部痤瘡。鯊魚皮斑多見于腰背部，皮損略高出皮膚，形狀不規則，表面粗糙，呈橘皮樣改變[7]。成人及年長兒童的指(趾)甲周和(或)甲下可見不規則的小結節[7]。少數患者可見前額略隆起纖維斑塊[6]。不同年齡階段患兒，具有不同表現的皮損，需要皮膚科醫師提高警惕，及早識別，減少誤診。

中樞神經系統病變是影響預后的主要因素，臨床上常被誤診為顱內惡性腫瘤、宮內感染等。癲癇、發育落后合并頭顱影像學異常的兒童，需警惕TSC。頭顱影像學可見室管膜下結節、皮層錯構瘤、局灶性皮質發育不良及室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)等病變。90%的TSC患者出現室管膜下結節，是由異常細胞組成的腦室內突出物，通常出現在靠近尾狀核的側腦室，可能出現鈣化[8]。TSC神經系統臨床表現主要包括癲癇、智力低下、精神障礙等。85%的TSC患兒會出現癲癇發作，多起病于2歲以前，發作類型多樣，以嬰兒痙攣或局灶性發作最為多見，約2/3為難治性局灶性癲癇[9]。目前認為癲癇與局灶性皮質發育不良有相關性。部分TSC患兒伴隨認知障礙、語言發育障礙、注意力缺陷、多動障礙等[8]，尤其孤獨癥譜系障礙較常見。有研究表明，難以控制的癲癇，特別是嬰幼兒起病的癲癇影響TSC患兒智力發育，另外神經功能障礙嚴重程度與皮質損傷數量和大小也有一定相關性。10%～20%的TSC合并SEGA[8]，易出現梗阻性腦積水癥狀包括頭痛、嘔吐、局灶性神經功能缺損以及癲癇發作等，一般需外科手術干預。

在TSC中腎臟也常受累，表現為血管平滑肌脂肪瘤、腎囊腫、多囊腎、腎細胞癌。其中血管平滑肌脂肪瘤最為常見，由平滑肌、脂肪組織和血管組成，是高度血管化的良性腫瘤，有潛在惡化的可能，多發生于18歲以上人群，患病率隨年齡增加而升高，臨床表現為腎功能不全，隨著腫瘤體積的增大，血管隨之增多，可發展為多個易破裂的扭曲血管和動脈瘤，直徑較大者(>4 cm)可自發破裂出血，典型表現為血尿、腹痛和腹膜后出血，建議積極治療[10]。由于及時治療能使血管平滑肌脂肪瘤有效縮小，減少不良事件的發生，故應及早診斷此病，減少誤診[11]。

視網膜錯構瘤在TSC中常被誤診，約50%的TSC發生，多發生于視乳頭及其附近，30%為雙側受累[12]。視網膜錯構瘤可表現為鈣化的多結節病變，呈桑葚狀，也可為扁平的半透明白色病變。根據眼底形態學分為3型：Ⅰ型為白色透明或半透明的扁平狀隆起；Ⅱ型為鈣化的桑葚狀隆起；Ⅲ型介于Ⅰ型和Ⅱ型之間[13]。兒童主要為Ⅰ型錯構瘤，約占70%[12]。視網膜錯構瘤通常較穩定，無視力損傷，但在少數病例中也有緩慢持續性生長的報道，并伴青光眼、滲出性視網膜脫離和玻璃體出血等并發癥[14]。視網膜星形錯構瘤早期可由光學相干斷層掃描檢出，表現為穹隆狀高反射團塊，伴有視網膜結構紊亂、后部陰影和蟲噬樣表現[15]。然而，由于TSC主要臨床表現為神經系統或皮膚病變，常見的Ⅰ型視網膜錯構瘤無鈣化，呈透明或半透明狀，邊緣模糊，常被誤診或漏診。Ⅲ型比較少見，常被誤診為視網膜母細胞瘤，這類患者需要全面的查體，必要時行頭顱影像學檢查，若有特征性表現，應考慮TSC，避免過早的摘除眼球或者不必要化療。

淋巴管平滑肌瘤相對于其他癥狀和體征出現較晚，但肺部受累與高發病率和病死率相關，約30%的女性TSC會發展為肺部受累，為異常平滑肌細胞廣泛增殖，導致雙肺彌漫性囊性改變[16]。主要癥狀包括呼吸困難、胸痛、咳嗽，常見自發性氣胸或乳糜胸，可導致呼吸衰竭，預后不良[17-18]。

除以上各個系統病變外，TSC還可以出現骨囊腫、牙釉質多發性小凹陷、牙齦纖維瘤、胃腸道病變等[1]，需要各科醫師提高對本病的認識。

2.2診斷及治療 根據2012年國際TSC共識會議修訂的診斷標準進行診斷[1]。目前已將基因診斷納入診斷標準，若TSC1或TSC2基因突變為明確影響蛋白表達的致病性突變即可確診TSC[1]。TSC1基因位于染色體9q34，編碼錯構瘤蛋白[6]。TSC2基因位于染色體16p13.3，編碼馬鈴薯蛋白。二者基因產物在體內形成二聚體，抑制mTOR通路的信號傳遞，調節細胞的增殖及遷移，并有抑制腫瘤的作用。若TSC1或TSC2基因發生突變，則激活mTOR信號通路，使細胞異常增殖導致疾病的發生[19]。在新發病例中，TSC2突變占多數；然而，在家族性TSC中，TSC1突變的發生率與TSC2相當[20]。雖有研究認為，TSC1突變通常是單個堿基替換導致的，而TSC2突變可能涉及大的片段缺失，TSC2通常比TSC1更容易導致嚴重的功能障礙，但該病臨床表現具有高度異質性，不能由基因突變類型推測臨床表現[20-22]。少數確診患者檢測不到TSC1或TSC2基因突變，可能為嵌合體或該病可能存在其他未知的致病基因位點[21]。

mTOR抑制劑是TSC特異性治療藥物，主要包括西羅莫司和依維莫司。臨床證據表明，mTOR抑制劑可抑制室管膜下SEGA、腎臟血管平滑肌脂肪瘤、肺淋巴管平滑肌瘤進展，有助于心臟橫紋肌瘤、皮膚血管纖維瘤消退，對難治性癲癇發作亦有幫助[23]。TSC相關癲癇的藥物治療原則與一般癲癇相同，可根據患者的年齡及發作類型選用相應的抗癲癇藥物[1]。TSC重在遺傳咨詢及早期篩查，及早發現可治療的并發癥。該病需要長期系統性的隨訪管理，以減輕患者癥狀、早期發現無明顯臨床癥狀的病灶及減少并發癥的發生。

2.3誤診原因分析及鑒別診斷 由于缺乏對此病認識，本文中2例就診于心臟外科，未能給予及時診斷及治療，直至患兒出現神經系統受損癥狀。心臟橫紋肌瘤對心臟本身的影響較小，但及早地識別與TSC的關系是判斷患者整體預后的關鍵因素。接診醫師對TSC認識不足，僅關注心臟病變，患兒皮損及語言發育問題未引起重視，導致誤診。心臟橫紋肌瘤在胎兒及嬰幼兒期發病率高，據文獻報道胎兒期心臟橫紋肌瘤中TSC占70%～90%，幾乎100%的多發性橫紋肌瘤患者為TSC，并且至少50%的TSC患兒有橫紋肌瘤[24-25]，因此胎兒期及嬰幼兒期的心臟腫瘤應高度警惕TSC。TSC主要與心臟纖維瘤相鑒別，心臟纖維瘤亦為嬰兒期起病，發病率僅次于橫紋肌瘤，但多見于左心室游離壁及室間隔，較少發生于心房，不能自行消退，需行手術切除治療，預后較好[26]。

色素脫失斑是嬰幼兒TSC常見的皮損，本文中1例被誤診為白癜風，接受不必要的治療。誤診原因首先考慮為患兒較小，就診時尚未出現其他系統受累表現，故未進一步行系統檢查，其次接診醫師忽略了色素脫失斑的其他病因。白癜風為后天獲得性的皮膚損傷，組織病理表現為黑素細胞減少或消失，表皮黑素顆粒缺乏，多巴染色呈陰性，伍德燈下白斑區見白色熒光[27-28]。而TSC色素脫失斑為先天性，病理組織顯示為白斑處黑素細胞數量正常，多巴染色呈弱陽性，角質形成細胞及黑素細胞內的黑素小體小，黑素化程度低[29]。

本文中1例誤診為視網膜母細胞瘤，誤診原因考慮為接診醫師忽略了患兒皮膚損傷，未能識別TSC典型的頭顱影像學表現，導致誤診。視網膜母細胞瘤是嬰幼兒期常見的眼內原發性惡性腫瘤，疾病早期與視網膜錯構瘤類似，但該病進展快，病死率高[30]，常出現視神經管及顱內侵犯，分為遺傳型和非遺傳型，其中遺傳型為常染色體顯性遺傳，常有陽性家族史，可行基因篩查鑒別[31]。該患兒雖為眼部伴顱內病變，但疾病進展緩慢，顱內病變有典型的TSC影像學表現，可排除視網膜母細胞瘤診斷。

2.4防范誤診措施 TSC多個系統均可受累，臨床表現復雜多樣，不同年齡階段臨床表現亦不同，首次就診主訴差異較大，常分散于不同科室就診，容易誤診。通過對本組4例診療經過進行分析，認為以下措施可減少或避免TSC誤診誤治。首先，各科醫師需加強對本病的認識，熟悉TSC各個系統受累的臨床表現，提高鑒別診斷能力。其次，臨床接診時應詳細采集病史，仔細體格檢查，避免遺漏其他系統病變，如患者有多系統受累情況，應對病情進行整體綜合分析，高度警惕綜合征的可能。此外，對于臨床表現不典型的患者，應具有發散性診斷思維，進一步完善相關檢查，必要時請多學科會診協助診斷。

綜上，TSC可累及不同的系統，首次就診的主訴具有多樣性，因此容易被誤診。臨床醫師應詳細采集病史，仔細體格檢查，對病情做出整體分析，降低誤診率。