阿加曲班對急性缺血性腦卒中患者血清PTX3、YKL-40、VEGF 的影響

吳紅友，劉文杰，何松照

許昌市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，許昌 461000

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是腦卒中的臨床類型之一，是導(dǎo)致患者殘疾甚至死亡的重要因素［1］。AIS 發(fā)病機制復(fù)雜，目前多認(rèn)為其與代謝障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等因素相關(guān)［2］。現(xiàn)階段尚無治療AIS 的特異性藥物，臨床上多行神經(jīng)保護、改善腦循環(huán)及抗血小板等治療，以恢復(fù)患者神經(jīng)功能，降低致殘率和致死率［3］。作為凝血酶抑制劑，阿加曲班可抑制腦部微血栓形成、促進側(cè)支循環(huán)、改善局部血流供應(yīng)、減少神經(jīng)損傷，有效改善患者預(yù)后［4］。有研究表明，正五聚蛋白-3（pentamerin-3，PTX3）、人類軟骨糖蛋白-39（human cartilage glycoprotein-39，YKL-40）等炎癥介質(zhì)可通過參與血栓及動脈粥樣硬化斑塊的形成影響AIS 的發(fā)生發(fā)展［5］，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可經(jīng)誘導(dǎo)神經(jīng)細胞再生、抑制神經(jīng)細胞凋亡及促進血流灌注等方式參與神經(jīng)保護［6］，因此檢測血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平對評估AIS 患者病情及預(yù)后具有重要作用。本研究探討了阿加曲班對AIS 患者的療效及PTX3、YKL-40、VEGF 的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究。選取2017 年1 月～2020 年12 月于本院治療的90 例AIS 患者為研究對象。其中，男性51 例，女性39 例；年齡48～80歲，平均（64.55±6.72）歲；病程4～6 天，平均（5.26±0.55）天。按隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，每組45 例。觀察組：男性24 例，女性21 例；年齡48～80 歲，平均（64.63±6.78）歲；病程4～6 天，平均（5.23±0.53）天。對照組：男性27 例，女性18 例；年齡48～79 歲，平均（64.35±6.67）歲；病程4～6 天，平均（5.28±0.57）天。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：2017001）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［7］中AIS 標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部影像學(xué)證實者。②首次發(fā)病者。③生命體征平穩(wěn)者。④患者均對本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦外傷、顱內(nèi)腫瘤等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。②出凝血功能異常者。③2 天內(nèi)使用過其他抗凝藥物者。④對本研究藥物過敏者。⑤肝腎功能異常者。⑥惡性腫瘤患者。⑦自身免疫性疾病患者。

1.2 治療方法

對照組給予常規(guī)治療。保護神經(jīng)：依達拉奉注射液（山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183189，規(guī)格5ml∶10mg）15ml/ 次，bid，靜脈滴注?？寡准按龠M生成新生血管：丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格100ml∶丁苯酞25mg 與氯化鈉0.9g）100ml/次，bid，靜脈滴注。雙聯(lián)抗凝：阿司匹林維C 腸溶片（北京康必得藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11022430，規(guī)格：阿司匹林0.25g，維生素C 25mg）100mg/次，qd，口服；硫酸氫氯吡格雷片［北京四環(huán)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213840，規(guī)格75mg（按C16H16ClNO2S計）］75mg/次，qd，口服。連續(xù)治療7 天。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用阿加曲班注射液（山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193263，規(guī)格20ml∶10mg）10mg/ 次，2 次/ 天，靜脈滴注，連續(xù)治療7 天。

1.3 觀察指標(biāo)

①治療前后兩組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活能力，其中以神經(jīng)功能評價結(jié)果判斷臨床療效。神經(jīng)功能以美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）進行評價，量表得分越高說明患者神經(jīng)功能越差。其中，基本痊愈：NIHSS 評分減少＞90%；顯效：NIHSS 評分減少46%～90%；有效：NIHSS 評分減少18%～45%；無效：NIHSS 評分減少＜18%。治療總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。認(rèn)知功能以簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal congnitive assessment，MoCA）進行評價。MMSE、MoCA 量表得分越低說明患者認(rèn)知功能越差。日常生活能力以生活自理能力評定（Barthel，BI）指數(shù)、功能獨立性評定（fashion in motion，F(xiàn)IM）量表進行評價，BI 指數(shù)、FIM 量表評分越低，說明患者日常生活能力越差。②血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平。采用酶聯(lián)免疫吸附分析（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測，檢測操作均嚴(yán)格依據(jù)相關(guān)試劑盒說明書進行，試劑盒均購自賽默飛世爾科技（中國）有限公司，產(chǎn)品批號分別為：2015100713、2015110207、2015111821。③不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以表示，組內(nèi)比較行配對t檢驗、組間比較行獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組內(nèi)、組間比較均采用χ2檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率（82.22%）高于對照組（62.22%，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 n=45，n（%）

2.2 兩組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活能力比較

治療前，兩組NIHSS 評分、MMSE 評分、MoCA 評分、BI 評分及FIM 評分比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后兩組NIHSS 評分均降低，MMSE 評分、MoCA 評分、BI 評分、FIM 評分均升高（P＜0.05）；且觀察組NIHSS 評分低于對照組，MMSE 評分、MoCA 評分、BI 評分、FIM 評分均高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活能力比較 n=45，，分

表2 兩組神經(jīng)功能、認(rèn)知功能及日常生活能力比較 n=45，，分

與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

2.3 兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平比較

治療前，兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平均降低，且觀察組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平比較 n=45，

表3 兩組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平比較 n=45，

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)率發(fā)生率（8.89%）與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（6.67%，P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=45，n（%）

3 討論

抗凝及溶栓療法可開通AIS 患者腦部阻塞血管，改善局部血流供應(yīng)，避免繼發(fā)性腦損傷，促進受損神經(jīng)功能恢復(fù)，改善患者預(yù)后［8］。阿加曲班為臨床上常用的選擇性凝血酶抑制劑，通過與凝血酶活性位點可逆性結(jié)合，使凝血酶失活，可有效抑制凝血酶與纖維蛋白原的結(jié)合，避免二次血栓形成，進而起到抗凝作用［9］。阿加曲班的相對分子質(zhì)量小，可直接穿過血栓外部纖維蛋白柵欄到達其內(nèi)部，降低血栓內(nèi)部凝血酶活性，并聯(lián)合組織型纖溶酶原激活物降解血栓，促進梗阻血管再通，改善局部血流供應(yīng)，達到保護神經(jīng)細胞、恢復(fù)神經(jīng)功能的目的［10］。阿加曲班半衰期短，停藥后機體凝血功能可快速恢復(fù)正常［11］。此外，阿加曲班不和肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體相互作用，不誘導(dǎo)生成自身抗體，對血小板數(shù)量、功能也幾乎不產(chǎn)生影響［12］。本研究

結(jié)果表明，治療后觀察組NIHSS 評分低于對照組，MMSE 評分、MoCA 評分、BI 評分及FIM 評分均高于對照組，且兩組不良反應(yīng)率無統(tǒng)計學(xué)差異，表明阿加曲班可有效改善AIS 患者腦部血流供應(yīng)，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，提高患者認(rèn)知能力及生活質(zhì)量，且不增加出血風(fēng)險，具有較高的安全性。

有研究證明，AIS 可促進表達多種炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，損傷神經(jīng)組織［13］。炎癥因子PTX3、YKL-40 可誘導(dǎo)動脈粥樣硬化斑塊（atherosclerotic plaque，AP）、血栓的形成及發(fā)展［14］。其中，PTX3 可上調(diào)單核細胞及內(nèi)皮細胞表達細胞因子的功能，參與AP 形成及發(fā)展［15］；可通過抑制成纖維細胞生長因子的表達、促進AP 纖維帽溶解，降低AP 穩(wěn)定性，促進血栓形成［16］；可與補體結(jié)合激活補體系統(tǒng)，誘導(dǎo)細胞凋亡，促進黏附分子生成，參與炎癥反應(yīng)進而導(dǎo)致血管損傷［17］。研究證明，AIS 可激活腦組織的小膠質(zhì)細胞，促進YKL-40 生成，破壞血腦屏障，導(dǎo)致腦組織損傷［18］。YKL-40 可經(jīng)p38MAPK 通道誘導(dǎo)促炎癥因子表達，激活補體系統(tǒng)，致使腦血管周圍形成腦水腫，加重神經(jīng)損傷［19］；可誘導(dǎo)巨噬細胞分化為泡沫細胞，促進透明質(zhì)酸生成，促進平滑肌細胞增殖，導(dǎo)致AP 的形成［20］。作為促血管生成因子，VEGF 具有神經(jīng)保護作用，可通過降低胱天蛋白酶活性，避免軸突變性，抑制神經(jīng)細胞凋亡［21］；可誘導(dǎo)建立缺血部位側(cè)支循環(huán)，改善局部血流供應(yīng)［22］；可提高血管通透性，減少AIS 患者腦梗死面積，緩解腦水腫［23］。有研究證實，AIS 患者大多存在VEGF 水平異常升高，且其水平與AIS 嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［24］。本研究結(jié)果表明，治療后觀察組血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平均低于對照組，表明阿加曲班聯(lián)合常規(guī)治療方案可有助于降低AIS 患者血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平，推測其原因可能為阿加曲班能改善AIS 患者腦部血流供應(yīng)，間接緩解腦部炎癥反應(yīng)，保護腦神經(jīng)組織，避免加重神經(jīng)組織損傷。

綜上，阿加曲班聯(lián)合常規(guī)治療方案可通過降低血清PTX3、YKL-40、VEGF 水平，有效改善AIS 患者的神經(jīng)功能、認(rèn)知功能，提高日常生活能力，療效顯著，安全性高。但由于本研究納入樣本數(shù)相對較少，所得結(jié)論難免存在一定偏倚性，需今后增加樣本量展開進一步研究予以證實。