參附注射液對(duì)心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的臨床療效Meta分析

熊夢(mèng)晨，張國(guó)強(qiáng)，湯阿玲，沈美佳

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 急診科，北京 100029）

心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI），是指在冠狀動(dòng)脈發(fā)生完全或部分梗阻之后，在一段時(shí)間內(nèi)又重新獲得血流時(shí)，這部分心肌組織的損傷反而會(huì)進(jìn)行性加重[1]。臨床上常見(jiàn)的心肌梗死、心臟驟停等疾病都存在心肌缺血再灌注損傷的問(wèn)題。在減少再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題上，參附注射液的使用在臨床上取得了可觀的效果。心臟驟停和心肌梗死在中醫(yī)里屬于脫癥和痹癥，病因則是陽(yáng)虛、氣虛等所致。參附注射液主要成分為紅參、黑附片，具有回陽(yáng)救逆固脫的功效，可以改善血液循環(huán)功能，減輕再灌注損傷[2]。本文采用Meta 分析方法評(píng)估參附注射液對(duì)心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的臨床療效，以此為心臟方面的急救提供新的參考方法。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

使用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；embase 數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)及cochrane 圖書(shū)館數(shù)據(jù)庫(kù)等。中文檢索詞：心肌缺血再灌注、室顫、心臟驟停、參附注射液、隨機(jī)；外文檢索詞：“Myocardial ischemia and reperfusion”“MIRI”“Ventricular fibrillation”“cardiac arrest”“shenfu”“random”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；②研究對(duì)象：出現(xiàn)心肌缺血并予再灌注治療的患者；③干預(yù)措施：對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用參附注射液；④結(jié)局指標(biāo)：生存率、肌酸激酶同工酶-MB（creatine kinase-MB，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、再發(fā)生惡性心律失常等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文章；②納入標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究；③內(nèi)容有明顯錯(cuò)誤；④干預(yù)措施不同。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2 位研究者按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)，各自獨(dú)立進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的篩選與提取工作，基本內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時(shí)間、納入患者的基本信息、隨機(jī)分配方法、盲法、干預(yù)措施、最終結(jié)局指標(biāo)等。對(duì)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析。二分類(lèi)變量以優(yōu)勢(shì)比（OR）及其95%可信區(qū)間（95%CI）表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI 表示。以Q 檢驗(yàn)和I2值來(lái)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P≥0.10、I2≤50%時(shí)，認(rèn)為各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，以固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)P＜0.10、I2＞50%時(shí)，認(rèn)為各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，以隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。潛在偏倚采用倒漏斗圖評(píng)估。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

通過(guò)檢索共獲取286篇文獻(xiàn)，最終納入15篇文獻(xiàn)[3～17]，均為中文文獻(xiàn)。共涉及1001 例患者，其中觀察組506 例，對(duì)照組495例。具體文獻(xiàn)篩選流程，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

使用Cochrane 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式，所有文章均采用了隨機(jī)分配，但均未做到完全分配隱藏和雙盲。因研究結(jié)果完整，均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告及其他偏移。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 生存率：有9 項(xiàng)研究（n=762）報(bào)告了生存率，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示（P=0.54、I2=0%），試驗(yàn)組生存率明顯高于對(duì)照組（OR=2.20，95%CI：1.62～2.99，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。

圖2 總生存率比較的Meta分析

2.3.2 CK-MB：有5 項(xiàng)研究（n=229）報(bào)告了CK-MB，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析顯示（P=0.15、I2=40%），觀察組CK-MB 明顯低于對(duì)照組（MD=-4.40，95%CI：-8.73～-0.06，P=0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

圖3 再灌注后CK-MB比較的Meta分析

2.3.3 cTnI：有5 項(xiàng)研究（n=249）報(bào)告了cTnI，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.01、I2=92%，異質(zhì)性來(lái)源與心肌缺血時(shí)間不統(tǒng)一，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析顯示，觀察組cTnI 明顯低于對(duì)照組（MD=-1.17，95%CI：-2.09～-0.26，P=0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。

圖4 再灌注后cTnI比較的Meta分析

2.3.4 院內(nèi)惡性心律失常發(fā)生率：有3 項(xiàng)研究（n=114）報(bào)告了院內(nèi)惡性心律失常發(fā)生率，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析顯示（P=0.24、I2=29%），觀察組惡性心律失常發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（OR=0.20，95%CI：0.09～0.43，P＜0.01），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。

圖5 再灌注后發(fā)生心律失常比較的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)臨床總生存率進(jìn)行漏斗圖分析，見(jiàn)等效線兩側(cè)的散點(diǎn)分布欠對(duì)稱，提示可能有潛在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖6。

圖6 臨床總生存率漏斗圖

3 討論

參附注射液源自中醫(yī)方藥的《參附湯》[18]，該方最早出自宋《婦人良方大全》，其中記載的參附湯原方的組成為人參一兩（30g）、附子半兩（10g）。據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》記載：人參大補(bǔ)元?dú)猓瑥?fù)脈固脫，生津養(yǎng)血之功效；附子有回陽(yáng)救逆，補(bǔ)火助陽(yáng)，散寒止痛之功效。人參與附子相配伍，能上助心陽(yáng)，下補(bǔ)腎陽(yáng)，中健脾氣，氣陽(yáng)同救，起到溫而兼潤(rùn)、補(bǔ)而能固的功效，可峻補(bǔ)陽(yáng)氣以救暴脫之效。最初的用法為先將生姜、大棗用水煎湯，去渣留汁，以湯代水煎煮人參、附子，取汁徐徐飲服[18]。后來(lái)逐漸演變出參附注射液，即用紅參代替人參，用附子的加工產(chǎn)物黑附片替代附子，其功效與參附湯相同，但用于肌肉注射或靜脈滴注，以加快其藥效的發(fā)揮時(shí)間，更好的應(yīng)用到急救中。本次Meta分析結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療中加用參附注射液對(duì)于提高患者的生存率、減輕心肌損傷和降低再發(fā)生惡性心律失常事件的概率等方面效果均優(yōu)于對(duì)照組。

幾項(xiàng)研究提到了Caspase3、Bcl-2、Bax 的測(cè)定，這些為觀察細(xì)胞凋亡的指標(biāo)，但都為短期內(nèi)觀察的指標(biāo)，且納入的文獻(xiàn)較少，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?，F(xiàn)有研究提出損傷前期凋亡是對(duì)自身的保護(hù)措施，但后期過(guò)度凋亡則會(huì)變成有害的，這是一個(gè)很新很值得關(guān)注并且探討的領(lǐng)域，日后可從凋亡和自噬的方面來(lái)探索減輕再灌注損傷的方法。

本次Meta分析中觀察組生存率提高、心率和血壓更趨于正常水平、心肌損傷減輕，都可提示參附注射液能夠減輕MIRI，在治療心血管疾病方面可以作為一種有效的聯(lián)合手段。在安全性方面，納入的15 項(xiàng)研究中沒(méi)有提及不良反應(yīng)，目前從臨床報(bào)道來(lái)看是很安全的，但在實(shí)驗(yàn)中缺少相關(guān)記錄，無(wú)法正面說(shuō)明其安全性及不良反應(yīng)概率，所以今后在試驗(yàn)設(shè)計(jì)上，可增加不良反應(yīng)結(jié)果的記錄。本次Meta分析納入研究的方法學(xué)質(zhì)量總體較低，15項(xiàng)研究中雖都采用隨機(jī)分組，但并未做到雙盲，實(shí)驗(yàn)者本身可以知道分組情況及各組的治療方法，所以對(duì)于結(jié)果可能會(huì)有主觀上的判斷，導(dǎo)致結(jié)果受主觀影響有所傾向。所以本研究存在較大的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外，納入研究的對(duì)象其缺血時(shí)間、缺血原因、個(gè)體基礎(chǔ)病未嚴(yán)格統(tǒng)一，參附注射液用量也未統(tǒng)一、樣本量較小、多數(shù)研究為單中心，這些都會(huì)導(dǎo)致結(jié)果有誤差。今后應(yīng)繼續(xù)開(kāi)展納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)謹(jǐn)、操作規(guī)范、大樣本量、多中心、嚴(yán)格雙盲的RCT研究，參附注射液在臨床上聯(lián)合治療心血管疾病具有廣闊前景，但其有效性和安全性還需要更多高質(zhì)量RCT研究予以驗(yàn)證。