非酒精性脂肪性肝病合并高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素分析

牛作虎，段紹杰，陳佳良，陳 剛，彭紅葉，鄭 雯，姚樹(shù)坤

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué) 研究生院，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015；3.中日友好醫(yī)院 體檢中心，北京 100029；4.中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver diasease，NAFLD）是以肝細(xì)胞脂肪變性為主要特征，可進(jìn)展為脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化的疾病[1]。隨著近幾十年生活方式的改變，NAFLD已經(jīng)取代慢性乙型肝炎成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝病[1]，近些年我國(guó)大部分地區(qū)患病率已超過(guò)25%，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的患病率更是超過(guò)30%[2]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）可以通過(guò)氧化應(yīng)激等多個(gè)途徑加重NAFLD 的病情進(jìn)展[3]，而且血尿酸水平與NAFLD 脂肪變性的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系[4]。臨床上早期識(shí)別NAFLD 患者是否合并HUA 對(duì)后續(xù)的治療至關(guān)重要，本研究旨在探究NAFLD患者合并HUA的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為早期預(yù)防和干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)納入2018年9月～2019年5月在中日友好醫(yī)院體檢中心確診NAFLD 的受試者，根據(jù)是否合并HUA 將其分為合并HUA 組和單純組。本研究通過(guò)中日友好醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2018-110-K79-1），研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～65 歲；（2）基線資料、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)資料完整；（3）本次體檢腹部超聲確診NAFLD。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在其他肝病史：病毒性肝炎、自身免疫性肝病、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎和藥物性肝病等；（2）合并嚴(yán)重的心、腦、肺等系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤；（3）近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)降尿酸藥物。

1.2 研究方法

由經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的研究人員使用標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)卷采集受試者的基本信息（性別、年齡、既往病史等）。實(shí)測(cè)腰圍、臀圍，腰圍為平肚臍水平的周長(zhǎng)；臀圍為環(huán)繞臀部的最大周長(zhǎng)。腰臀比=腰圍/臀圍；腰高比=腰圍/身高。通過(guò)體檢中心電子數(shù)據(jù)庫(kù)獲取相關(guān)體征及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。

參考2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肝病專(zhuān)家委員會(huì)修訂的《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018年更新版）》[5]，NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）不飲酒或無(wú)過(guò)量飲酒史；（2）排除其他導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病；（3）腹部超聲檢查符合彌漫性肝細(xì)胞脂肪變。參考2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)修訂的《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》[6]，HUA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：空腹血尿酸＞420umol/L。肥胖定義為體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥28kg/m2，超重為24≤BMI＜28kg/m2；低高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）血癥的定義為HDL-C≤1.04mmol/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高的定義為ALT≥40U/L；腹型肥胖的定義為腰圍≥90cm（男性）或≥80cm（女性）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）或率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析，OR＞1 為危險(xiǎn)因素，OR＜1為保護(hù)因素。

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線資料分析

本研究共納入426 例受試者，其中合并HUA組141 例，單純組285 例。合并HUA 組男性、腰圍、腰高比、BMI、TG、LDL-C、ALT、AST 水平均高于單純組，年齡、HDL-C 水平均低于單純組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；其中合并HUA 組肥胖比例高于單純組，超重及BMI 正常的比例均低于單純組（均P＜0.05）。2 組間吸煙史、飲酒史、腰臀比、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FBG）水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 合并HUA組與單純組基線資料比較

2.2 NAFLD患者合并HUA的危險(xiǎn)因素分析

納入男性、年齡、腹型肥胖、BMI 分組、TG 升高、LDL-C 升高、低HDL-C 血癥、ALT 升高、AST升高構(gòu)建多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肥胖、低HDL-C 血癥及ALT 升高對(duì)NAFLD 患者合并HUA 的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。相較于BMI＜24kg/m2的NAFLD 患者，肥胖的NAFLD 患者合并HUA 的風(fēng)險(xiǎn)增加2.875 倍；同理，低HDLC 血癥及ALT 升高的NAFLD 患者合并HUA 的風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.148和2.301倍。見(jiàn)表2。

表2 NAFLD患者合并HUA的多因素Logistic回歸分析

3 討論

HUA 是嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄障礙所致的慢性代謝性疾病[3]，與NAFLD 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)性別、年齡、腰圍、腰高比、BMI、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST 水平與NAFLD 患者合并HUA 有顯著的相關(guān)性，在校正后結(jié)果顯示肥胖、低HDL-C 血癥及ALT升高依然是NAFLD合并HUA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

血脂異常是NAFLD 患者的危險(xiǎn)因素，對(duì)NAFLD 的發(fā)展和消退起著重要作用[7]。脂肪的合成、分解和運(yùn)輸都需要通過(guò)肝臟來(lái)完成，當(dāng)血脂代謝出現(xiàn)紊亂，血脂升高時(shí)，脂肪就會(huì)在肝細(xì)胞內(nèi)淤積，引起肝臟脂質(zhì)浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致NAFLD 的形成[7]。血脂異常同時(shí)也可增加HUA 發(fā)生的危險(xiǎn)性。血脂異常會(huì)引起機(jī)體產(chǎn)生和利用更多的游離脂肪酸，從而加速ATP 的分解，引起血尿酸生成的增加[8]。本研究多因素Logistic 回歸分析結(jié)果，低HDL-C 血癥與NAFLD 患者合并HUA 依然有很強(qiáng)的相關(guān)性。

ALT是一組催化氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)功能酶，是反映肝臟受損最為敏感的指標(biāo)之一[9]。ALT與NAFLD 的發(fā)病與進(jìn)展密切相關(guān)，其水平與肝細(xì)胞壞死及膜通透性的增加保持的較高的一致性[9]。亦有研究發(fā)現(xiàn)相較于正常人群，HUA 的患者ALT 顯著升高，且與血尿酸呈線性正相關(guān)關(guān)系[10]。ALT 可能是通過(guò)誘發(fā)炎性因子和脂肪因子的產(chǎn)生從而加重HUA 的病情進(jìn)展，但具體機(jī)制至今尚未研究明確[10]。本研究發(fā)現(xiàn)ALT 升高是NALFD 患者合并HUA 的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)了ALT與HUA的密切相關(guān)性。

“二次打擊學(xué)說(shuō)”是目前所公認(rèn)的NAFLD 的發(fā)病機(jī)制，胰島素抵抗（IR）是其中的重要環(huán)節(jié)[11]。有研究認(rèn)為IR 與NAFLD 患者的肝內(nèi)脂肪異位堆積密切相關(guān)，IR 可引起糖、脂代謝異常，使機(jī)體抑制血清游離脂肪酸生成的功能受損，過(guò)量的游離脂肪酸流向肝臟導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，最終形成脂肪肝[11]。亦有研究發(fā)現(xiàn)IR 引起的代償性高胰島素會(huì)刺激腎小管鈉離子和氫離子交換，同時(shí)使尿酸陰離子的重吸收增加，競(jìng)爭(zhēng)性抑制尿酸排泄，繼而導(dǎo)致HUA 的形成[12]。IR 的發(fā)生與肥胖、血脂代謝紊亂等危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[11，12]，說(shuō)明肥胖和低HDL-C 血癥可能是通過(guò)IR 導(dǎo)致NAFLD 與HUA的產(chǎn)生，這與本研究結(jié)果相一致。

本研究是橫斷面研究，而且樣本量偏少，未來(lái)還需要更大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)。