腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)后切緣陽性預(yù)測模型的建立和驗證

丁振山，黃 濤，矯賓賓，閆楊軒宇，蘇彩霞，潘逸縉，潘寶華

（1.中日友好醫(yī)院 泌尿外科，北京 100029；2.北京大學(xué) 醫(yī)學(xué)部，北京 100191；3.山東省齊河縣晏城街道衛(wèi)生院，山東 251100）

在前列腺癌治療領(lǐng)域，手術(shù)切緣情況逐漸得到學(xué)者們的廣泛關(guān)注，成為研究熱點之一。根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy，RP）的手術(shù)切緣狀況是疾病進展的預(yù)測因子，它作為評價預(yù)后的一個極其重要的指標(biāo)，只能通過術(shù)后病理進行檢測。隨著統(tǒng)計學(xué)方法的進步，預(yù)測模型在醫(yī)學(xué)診斷方面的應(yīng)用越來越廣泛，如能通過術(shù)前或術(shù)后已知變量對切緣陽性進行預(yù)測，將對術(shù)者制定手術(shù)方案及確定患者術(shù)后治療策略有重要意義。目前有關(guān)前列腺癌術(shù)后切緣陽性的預(yù)測模型的研究仍然較少，因此，本研究采用單中心的212 例患者的病例資料，通過術(shù)前患者的相關(guān)人口學(xué)特征及病理學(xué)指標(biāo)，建立預(yù)測腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)后切緣陽性的模型，為臨床醫(yī)生診療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年10月～2021年2月在中日友好醫(yī)院泌尿外科接受腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）穿刺活檢及根治術(shù)后病理確診為前列腺腺癌；（2）接受腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)；（3）具有完整的臨床及病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前影像學(xué)檢查提示存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）術(shù)前接受過新輔助治療；（3）隨訪數(shù)據(jù)不完全。

1.2 研究方法

采用隨機分裂樣本法將數(shù)據(jù)劃分為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗證數(shù)據(jù)集（分裂比=0.6：0.4）。采用訓(xùn)練數(shù)據(jù)集建立可視化預(yù)測模型，采用驗證數(shù)據(jù)集評價預(yù)測模型的性能。

收集所有患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病情況，采用標(biāo)準(zhǔn)方法記錄，并收集患者血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）、PSA 密度（PSA density，PSAD，即血清總PSA 值與前列腺體積的比值）、術(shù)前及術(shù)后Gleason 評分、前列腺體積、是否雙側(cè)侵犯及“時間間隔”（前列腺穿刺活檢術(shù)到前列腺癌根治術(shù)的時間）。病理標(biāo)本評分采用2014 版國際泌尿病理協(xié)會分級改良系統(tǒng)，評分≤6分、7 分或≥8 分。切緣陽性定義：由病理科2 位以上醫(yī)師對術(shù)后病理進行評估，鏡下可見腫瘤切緣有腫瘤細(xì)胞。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用R 軟件（4.0.3）和SPSS 軟件26.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析。在訓(xùn)練數(shù)據(jù)應(yīng)用“glmnet”R 包進行Lasso 回歸篩選訓(xùn)練集中最具預(yù)測價值的預(yù)測變量[1，2]。選取λ 最小值對應(yīng)的變量，根據(jù)篩選出的變量利用二元Logistic 回歸構(gòu)建預(yù)測模型，進一步檢驗預(yù)測模型的判別能力、擬合程度和臨床應(yīng)用價值，并在驗證集中進一步驗證。連續(xù)性變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗。分類變量使用頻率（百分比）表示，組間比較采用卡方檢驗和Fisher’s 精確檢驗。P＜0.05 表示存在統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗證數(shù)據(jù)集的患者特征

根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入患者212 例。訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗證數(shù)據(jù)集的患者特征如表1所示。在訓(xùn)練集與驗證集中，切緣陽性患者比例分別為38.3%和32.1%。2 個患者數(shù)據(jù)集在各指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 試驗集與驗證集患者的特征分析

2.2 各變量與切緣陽性的相關(guān)性分析

表2示，本組212例病例的前列腺根治術(shù)后切緣陽性率為35.8%（76/212）。以術(shù)后切緣是否陽性分為陽性組（n=76）和陰性組（n=136），年齡、PSA、術(shù)后Gleason 評分、前列腺雙側(cè)侵犯和PSA密度（PSAD）在切緣陽性組和切緣陰性組間差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。

表2 各變量與切緣陽性的相關(guān)性分析

2.3 預(yù)測模型的建立

Lasso 回歸分析表明，年齡、PSA、術(shù)后Gleason評分、前列腺雙側(cè)侵犯、PSA 密度（PSAD）是預(yù)測因素（圖1）。結(jié)合上述獨立預(yù)測因素，建立預(yù)測模型，并以列線圖（圖2）表示。將患者的5個因素值在列線圖中找到對應(yīng)的刻度，然后垂直畫條豎線，對應(yīng)到最上方的Points 刻度尺上，找到Points對應(yīng)的分值。將5 個因素的Points 值的和在圖下方的Total Points 刻度尺上找到相應(yīng)值，向下方的Diagnostic possibility 做垂線，對應(yīng)的值是此患者切緣陽性風(fēng)險預(yù)測概率值。

圖1 Lasso回歸篩選建模因素

圖2 預(yù)測腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)后切緣陽性的列線圖

2.4 模型區(qū)分度

ROC 曲線下面積（AUC）如圖3所示。該模型在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和驗證數(shù)據(jù)集上的AUC 分別為0.738和0.691，具有較好的識別力。

圖3 A 訓(xùn)練集ROC曲線;圖3B 驗證集ROC曲線

2.5 校準(zhǔn)度評估

校準(zhǔn)曲線如圖4所示，評估訓(xùn)練數(shù)據(jù)集（P=0.954）和驗證數(shù)據(jù)集（P=0.765）。模型得到了較好的校準(zhǔn)，預(yù)測值和觀測值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖4 A 訓(xùn)練集校準(zhǔn)曲線;圖4B 驗證集校準(zhǔn)曲線

2.6 臨床應(yīng)用

模型的決策曲線分析如圖5所示。我們對預(yù)測模型進行了臨床決策曲線的評估，以評估患者可以獲得的凈收益。如決策曲線所示，模型在閾值概率為0～75%的區(qū)間可臨床獲益。

圖5 臨床決策曲線

3 討論

根治性前列腺切除術(shù)后手術(shù)切緣陽性（positive surgical margins，PSM）是疾病進展的重要預(yù)測因素[3，4]，是決定是否需要輔助治療的因素之一。同時，PSM 也是前列腺術(shù)后生化復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[5～9]。PSM 的存在表明原發(fā)性腫瘤尚未完全切除，其發(fā)生可能因為前列腺癌從前列腺延伸到切除邊緣，或者外科醫(yī)生破壞了前列腺包膜并暴露了腫瘤腺體[10]。研究[5～9]報道的PSM 的發(fā)生率為11%～37%，略有差異，本研究的前列腺根治術(shù)后切緣陽性率為35.8%，這可能與本研究納入的患者中處于中高危的患者的比例較大有關(guān)。

本研究中，tPSA、Gleason 評分納入到最終的預(yù)測模型中，這與其他研究的結(jié)果相似，張爭等[11]的研究表明，隨著PSA水平升高，前列腺切緣陽性率也隨之增高，PSA水平＞10mg/ml時，根治術(shù)后前列腺切緣陽性風(fēng)險成倍增加，因此對于術(shù)前PSA水平較高的患者，需格外注意根治術(shù)后切緣陽性的可能。Yang 等人[12]研究表明Gleason 評分是手術(shù)陽性切緣的獨立危險因素，Gleason 評分越高表明腫瘤侵襲性越高，預(yù)后越差，Gleason 評分≤6、7和≥8 的患者PSM 發(fā)生率分別為13.0%、32.2%和44.8%。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后Gleason 評分＜7分組術(shù)后切緣陽性率16.1%（5/31），Gleason評分＞7分組術(shù)后切緣陽性率53.12%（34/64），2 組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。本研究模型中，雙側(cè)的前列腺受累也是預(yù)測模型中的重要因素，雙側(cè)的前列腺受累提示前列腺癌進入到更高的T 分期，隨著分期的升高，腫瘤的危險度越高，切緣的陽性率也隨之提高。單側(cè)侵犯切緣陽性率24%（12/50），雙側(cè)侵犯切緣陽性率39.51%（64/162），2組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

手術(shù)者的手術(shù)操作及經(jīng)驗也可以影響PSM的發(fā)生。多篇文獻(xiàn)報道PSM 率與手術(shù)病例數(shù)成反比[13～16]，同時，也有相當(dāng)數(shù)量的研究指出機器人輔助前列腺切除術(shù)后PSM 的發(fā)生率明顯低于腹腔鏡前列腺根治術(shù)后PSM 的發(fā)生率。Kwon 等人[17]的一項研究調(diào)查了286例患者，分別由RARP手術(shù)經(jīng)驗較為成熟的醫(yī)生與手術(shù)經(jīng)驗相對不足的外科醫(yī)生執(zhí)行，RARP 的手術(shù)經(jīng)驗似乎直接影響手術(shù)切緣陽性（24%vs.34.6%，P=0.05）。本研究中所有患者的主刀醫(yī)師均為副主任醫(yī)師以上職稱，但非同一術(shù)者完成，所以在控制術(shù)者對切緣陽性的影響方面尚欠缺，有待于進一步研究。

PSA 密度（PSAD）是指單位體積前列腺的PSA 含量。因此，PSAD 兼顧了PSA 與前列腺體積，也間接反映了癌腺體的體積。Benson 等人[18]首先提出了PSAD 能夠提高PSA 診斷前列腺癌的敏感性和特異性，提高了診斷的準(zhǔn)確性。國外多項研究表明了PSAD 在預(yù)測前列腺癌根治術(shù)后病理特征中的價值，PSAD 比Gleason 評分更能預(yù)測最終病理分期。Kundu 等[19]指出，PSAD 隨術(shù)后病理特征的惡化程度增加而升高。同時，PSAD也是預(yù)測前列腺包膜侵犯的重要指標(biāo)。Magheli 等[20]在研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Gleason 評分＜7 分時，PSAD 較tPSA 在預(yù)測前列腺癌包膜侵犯時具有明顯優(yōu)勢。Sfoungaristos S 等[21]在研究中發(fā)現(xiàn)，PSAD 能準(zhǔn)確預(yù)測前列腺癌根治術(shù)后的病理特征，且預(yù)測價值高于PSA 和Gleason 評分，可作為評價前列腺癌侵襲力的指標(biāo)。Naya等人[22]報告在預(yù)測前列腺包膜外侵方面，PSA 與PSAD 的AUC 分別為0.54 和0.70，PSAD 是RP 患者前列腺包膜外侵及前列腺切緣陽性的的有力預(yù)測因子。Chang 等人[23]的研究表明，與以前的報告相比，PSAD 對前列腺包膜外侵與PSM的AUC值分別為0.765和0.780，有更好的鑒別AUC值。這些研究結(jié)果可能意義重大。

綜上所述，本研究建立了腹腔鏡前列腺根治術(shù)術(shù)后切緣陽性的預(yù)測模型并予以驗證。本研究仍存在局限性，如患者例數(shù)相對較少，需要進一步擴大樣本量并結(jié)合患者隨訪結(jié)果進行分析。