大劑量米非司酮治療引產后宮腔殘留的臨床療效分析

劉朝暉，門曉亮，張河新，沈歡歡，王丹，劉景超，謝文霞，趙麗萍

北京市大興區婦幼保健院婦女保健部，北京 102600

長期以來，乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產術作為中期妊娠引產的一線方案，其有效性及安全性確切，但產后宮腔妊娠組織物殘留（retained products of conception，RPOC）率較高［1-2］。針對產后RPOC，傳統觀點支持產后及時刮宮處理，以減少組織物機化、陰道出血及感染風險。但近年來調查顯示，刮宮術造成的內膜損傷可能是女性生育力下降的主要原因之一［3-4］，因此藥物保守治療RPOC 越來越被關注。本課題組前期應用大劑量米非司酮治療4 例中期引產后RPOC 療效顯著［5］。另有研究表明，含益母草的中成藥治療不全流產，促進子宮殘留物排出療效確切［6-7］，但優勢治療方案尚不統一［8］。本研究擬通過比較大劑量米非司酮片與益母草分散片治療乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產后RPOC 的療效，探討大劑量米非司酮片治療的可行性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性非隨機對照研究，選取2020年6 月～2022 年2 月期間本院收治的行乳酸依沙吖啶羊膜腔內注射中期妊娠引產術、產后經陰道超聲提示RPOC 的73 例患者作為研究對象，分為對照組（n=27）與觀察組（n=46）。本研究經本院醫學倫理委員會批準（倫理批號：2020005），患者均對本研究知情同意且簽署知情同意書。

納入標準：①經陰道超聲提示產后36～48h 子宮內膜不均質增厚1～2.5cm，伴或不伴血流信號者［9］。②自愿參與本研究者。③臨床資料完整者。④配合隨診者。

排除標準：①臨床資料不全者。②不接受或不配合隨診者。

1.2 研究方法

對照組給予益母草分散片（浙江維康藥業股份有限公司，國藥準字Z20090890，規格每片重0.4g）1.6g/次，q8h，連續口服7 天為1 療程，停藥1 周后對血清β-人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotophin，HCG）較 高、超 聲仍提示RPOC 者，追加1 療程藥物；觀察組給予米非司酮片（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H10950003，規格25mg）100mg/次，q12h，連續口服7 天為1 療程，停藥1 周伴或不伴追加1 療程藥物。

1.3 觀察指標

①比較兩組治療有效率、手術率、產后15～17天追加藥物率（停藥1 周后追加1 療程藥物）、月經恢復時間、經期時間。其中治療有效指超聲示RPOC 完全消失且血清β-HCG 陰性，或超聲示宮腔占位性病變，術后病理不支持RPOC。②觀察藥物不良反應發生情況，包括惡心、嘔吐、皮疹、陰道大出血、腹痛、感染及肝功能指標。

1.4 統計學方法

采用 SPSS 22.0 軟件分析數據。計量資料不符合正態分布，以M（P25，P75）表示，組間比較行非參數秩和檢驗；計量資料符合正態分布，以x+s表示，組間比較行獨立樣本t檢驗。計數資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P<0.05 為具有統計學差異。

2 結果

2.1 基線資料比較

兩組年齡、孕次、產次、孕周、內膜厚度比較均無統計學差異（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組基線資料比較 M（P25，P75）

2.2 兩組治療有效率、手術率、追加藥物率及月經情況比較

觀察組治療有效率（95.6%）高于對照組（77.8%，P<0.05）。觀察組手術率（10.9%）低于對照組（25.9%，P<0.05）。觀察組行手術者包括3例行宮腔鏡手術、2 例行超聲引導下刮宮術；其中，2 例病理報告見退變蛻膜、胎盤絨毛組織，1 例病理報告示符合子宮內膜息肉，1 例病理報告示增殖期子宮內膜、凝血及壞死組織，1 例宮腔鏡檢查未見宮腔占位，考慮超聲假陽性。對照組行手術者包括3 例行宮腔鏡手術、4 例行超聲引導下刮宮術；其中6 例術后病理報告見退變蛻膜、胎盤絨毛組織殘影；1 例病理報告示增殖期子宮內膜、凝血及壞死組織。觀察組產后15～17 天追加藥物率（58.7%）低于對照組（70.4%，P<0.05）。兩組月經恢復時間比較無統計學差異（P>0.05），經期時間比較有統計學差異（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組治療有效率、手術率、追加藥物率及月經情況比較

2.3 藥物相關不良反應發生情況

用藥期間，對照組有2 例（7.4%）出現惡心癥狀，觀察組有5 例（10.9%）出現惡心癥狀，均無嘔吐、皮疹、陰道大出血、腹痛及感染癥狀。兩組用藥后肝功能指標血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）均在正常范圍內，但觀察組用藥后ALT 較前升高（P<0.05）。

3 討論

3.1 藥物保守治療乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產后RPOC 的意義

近年來國家鼓勵生育，但不孕不育問題日益嚴重，女性生育力逐年下降。有研究顯示，宮腔操作損傷內膜、宮腔粘連是繼發不孕的主要原因之一［4］。中期妊娠引產后子宮體軟、宮腔大，子宮復舊時間較長，產后刮宮導致子宮穿孔、損傷內膜基底層、宮腔粘連及繼發不孕的風險大。雖然有研究報道宮腔鏡下去除RPOC 對內膜損傷?。?0］，但產后子宮尚未復舊時進行手術仍存在子宮穿孔、膨宮困難以及過度水化綜合征等嚴重并發癥風險，且對主刀醫生技術水平要求高、費用高，不宜作為首選一線方案。藥物保守治療簡便易行、費用低，且沒有手術創傷，因此針對乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產后RPOC，積極尋找有效藥物、推廣藥物保守治療意義重大。

3.2 大劑量米非司酮治療乳酸依沙吖啶羊膜腔注射中期妊娠引產后RPOC 的可行性

米非司酮是一種受體水平的孕激素拮抗劑，在婦科領域應用廣泛，安全可靠。米非司酮可下調不全流產患者蛻膜組織的雌、孕激素受體表達，這可能是其治療不全流產的機制之一。在一定范圍內，米非司酮的血藥濃度維持時間與劑量成正比，在應用1400mg 方 案（100mg/ 次，bid，po，7 天）時，蛻膜組織內雌孕激素受體水平下調最為顯著［11-12］。同時臨床研究也證實，大劑量短療程應用米非司酮治療不全流產效果優于小劑量長療程方案，且未增加不良反應［13-15］，患者依從性更好。本研究結果顯示，觀察組治療有效率為95.6%，高于對照組，且觀察組產后15～17 天追加藥物率、手術率均低于對照組，兩組月經恢復時間比較無統計學差異，觀察組經期時間長于對照組，但中位數為6 天，仍在正常范圍內。用藥期間，觀察組有5 例患者出現惡心癥狀，但無嘔吐、皮疹、腹痛、陰道大出血、感染情況，用藥后ALT 較用藥前有升高趨勢，但仍在正常范圍內。本研究樣本量較小，因此應用米非司酮治療期間需要監測血清ALT 變化。

綜上，大劑量米非司酮治療中期妊娠引產后RPOC 的療效較佳，且安全性較高，推薦臨床使用。