鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液對結(jié)直腸癌術(shù)后的影響

郭浩翔，衛(wèi)利民，謝小娟*

河南科技大學第一附屬醫(yī)院1 麻醉科，2 甲乳外科，洛陽 471000

惡性腫瘤已成為影響中老年人生命健康的主要疾病，且受飲食結(jié)構(gòu)變化的影響，越來越多的人罹患結(jié)直腸癌。手術(shù)是治療結(jié)直腸癌的主要手段之一，雖然腹腔鏡能夠縮小手術(shù)切口，但患者依然受到手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)、術(shù)后疼痛的困擾［1］。有研究顯示［2］，有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛方案能降低機體應(yīng)激反應(yīng)，促進術(shù)后早期康復。因此，優(yōu)化術(shù)后鎮(zhèn)痛方案是手術(shù)室醫(yī)護人員的工作重點。布托啡諾屬于混合型阿片受體藥物，鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果略低于強阿片類藥物，但不良反應(yīng)少，幾乎無呼吸抑制作用，是WHO 推薦的鎮(zhèn)痛藥［3］。右美托咪定為高選擇性α2 腎上腺素受體激動藥，于2009 年被美國FDA 批準用于術(shù)中麻醉鎮(zhèn)靜［4］。有研究顯示［5］，鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液用于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好，但其作用機制的研究較少。基于此，本研究探討鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液對結(jié)直腸癌術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及患者早期恢復的影響，并探討其可能的作用機制，以期為臨床優(yōu)化術(shù)后鎮(zhèn)痛方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年3 月～2021 年1 月本院收治的結(jié)直腸癌患者120 例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組60 例。觀察組：男性34 例，女性26 例；年齡37～65 歲，平均年齡（58.56±3.22）歲。對照組：男性35 例，女性25 例；年齡35～66 歲，平均年齡（59.04±3.17）歲。患者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），具有可比性（見表1）。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準（倫理批件號IRB-2018-167），本研究患者知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較 n=60

納入標準：①參照《中國結(jié)直腸癌預防共識意見》［6］診斷標準，經(jīng)影像學及病理學檢查確診為結(jié)直腸癌者。②年齡45～65 歲者。③行腹腔鏡根治術(shù)治療者。④美國麻醉師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級［7］為Ⅰ～Ⅲ級者。⑤ BMI 為18～30kg/m2者。

排除標準：①患有嚴重器質(zhì)性疾病者。②精神異常且影響溝通者。③近期有鎮(zhèn)痛類、抗抑郁類藥物治療史者。④合并其他惡性腫瘤者。⑤對鹽酸右美托咪定注射液或酒石酸布托啡諾注射液過敏者。

1.2 治療方法

兩組術(shù)中均采取氣管插管全麻，且術(shù)后給予靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA）。其中，對照組藥液配比為酒石酸布托啡諾注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020454，規(guī)格1ml︰1mg）10mg+鹽酸阿扎司瓊注射液（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20113055，規(guī)格2ml︰10mg）10mg+氯化鈉注射液（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國藥準字H51023216，規(guī)格100ml︰0.9g）共100ml。觀察組藥液配比為鹽酸右美托咪定注射液［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248，規(guī)格2ml︰200μg（按右美托咪定計）］200μg+酒石酸布托啡諾注射液10mg+鹽酸阿扎司瓊注射液10mg+氯化鈉注射液共100ml。兩組PCIA 參數(shù)設(shè)置如下：輸注速度2ml/h，鎖定時間15min，自控按壓劑量0.5ml。

1.3 觀察指標

（1）鎮(zhèn)痛效果：于術(shù)后6、12、24h 和48h 采用視覺模擬量表（visual analogue scale，VAS）［8］評估兩組患者疼痛程度。①0 分：無痛。②1～3 分：輕度疼痛。③4～6 分：中度疼痛。④7～10 分：重度疼痛。（2）炎癥因子水平：采集患者術(shù)前、術(shù)后24h和48h 的靜脈血5ml，采用BIOBASE1001 酶聯(lián)免疫分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司）檢測血清中C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ，INF-γ）等炎癥因子表達水平。（3）T 細胞亞群水平：采集患者術(shù)前、術(shù)后24h 和48h 的外周靜脈血5ml，采用流式細胞儀檢測患者T 淋巴細胞亞群水平（CD3+、CD4+和CD8+），并計算 CD4+/CD8+比值。（4）術(shù)前、術(shù)后48h 測定兩組匹茲堡睡眠質(zhì)量（PSQI）、恢復質(zhì)量（QoR-40）評分。PSQI 評分滿分21 分，得分越低睡眠質(zhì)量越好；QoR-40 評分滿分200 分，得分越低恢復越差。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，符合正態(tài)分布且方差齊，組內(nèi)比較采用配對樣本t值進行檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗。P<0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

兩組患者的腫瘤類型、手術(shù)時間比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者基線資料比較

2.2 術(shù)后不同時間點VAS 評分比較

觀察組術(shù)后6、12、24h 和48h 的VAS 評分低于對照組，具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表3。

表3 術(shù)后兩組患者不同時間點VAS 評分比較 n=60，，分

表3 術(shù)后兩組患者不同時間點VAS 評分比較 n=60，，分

2.3 血清炎癥因子水平比較

術(shù)前兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α和INF-γ水平比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；術(shù)后24h 和48h 兩組患者血清CRP、IL-6、TNF-α和INF-γ水平高于術(shù)前（P<0.05）；觀察組血清各炎癥因子水平低于對照組，具有統(tǒng)計學差異（P<0.05）。見表4。

表4 術(shù)前術(shù)后兩組患者血清炎癥因子水平比較 n=60，

表4 術(shù)前術(shù)后兩組患者血清炎癥因子水平比較 n=60，

與同組術(shù)前相比，a：P<0.05；與對照組相比，b：P<0.05

2.4 T 細胞亞群水平比較

術(shù)前兩組患者CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；術(shù)后24h 和48h 兩組患者CD3+、CD4+和CD8+水平均降低（P<0.05）；觀察組術(shù)后24h 和48h CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對照組（P<0.05），CD8+水平低于對照組（P<0.05）。見表5。

表5 術(shù)前術(shù)后兩組患者T 細胞亞群水平比較 n=60，

表5 術(shù)前術(shù)后兩組患者T 細胞亞群水平比較 n=60，

與同組術(shù)前相比，a：P<0.05；與對照組相比，b：P<0.05

2.5 術(shù)后恢復情況比較

兩組患者術(shù)后恢復指標包括首次下床活動時間、首次排氣時間、首次進食時間及術(shù)后住院時間。觀察組術(shù)后恢復指標短于對照組（P<0.05）。見表6。

表6 術(shù)后兩組患者恢復指標比較 n=60，

表6 術(shù)后兩組患者恢復指標比較 n=60，

2.6 術(shù)后恢復質(zhì)量變化

術(shù)前兩組患者PSQI 和QoR-40 比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05）；術(shù)后觀察組PSQI 低于對照組，QoR-40 高于對照組（P<0.05）。見表7。

表7 術(shù)后兩組患者恢復質(zhì)量的變化 n=60，，分

表7 術(shù)后兩組患者恢復質(zhì)量的變化 n=60，，分

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

術(shù)后兩組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。觀察組有5 例惡心嘔吐、3 例口干、1 例皮膚瘙癢；對照組有4 例惡心嘔吐，2 例口干。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異［9 例（15.00%）vs6 例（10.00%），χ2=0.686，P=0.408］。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后6、12、24h 和48h 觀察組VAS 評分均低于對照組，提示鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液對結(jié)直腸癌術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好。無論是開腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)，機體均會受到應(yīng)激反應(yīng)及免疫抑制的影響，表現(xiàn)為疼痛感、免疫力下降。布托啡諾為阿片受體激動-拮抗劑，主要通過激動阿片κ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，具有中等強度的鎮(zhèn)痛效果［9］。而右美托咪定主要通過與脊髓神經(jīng)元突觸前后膜的α2 受體結(jié)合，使神經(jīng)元細胞極化，從而阻斷疼痛信號的傳遞，提高痛覺閾值；另外右美托咪定還能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2 受體結(jié)合，通過減少疼痛相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用［10］。鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液可以通過不同機制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，因此鎮(zhèn)痛效果更強，這與姚菊等［11］的研究結(jié)果一致。

炎癥因子的激活及大量釋放是誘發(fā)疼痛的主要原因，其血清水平可直接反映手術(shù)創(chuàng)傷程度。CRP是機體急性損傷時期表達的一類炎癥因子，一般在術(shù)后6～8h 開始大量分泌，術(shù)后24～48h 內(nèi)達到峰值，是反映急性炎癥的常用血清指標。IL-6 和TNF-α作為機體重要的促炎癥因子，可誘導其他炎癥因子的釋放并加重炎癥反應(yīng)，INF-γ是由Th1細胞分泌的一種促炎癥因子，在抗原提呈、細胞免疫中發(fā)揮重要作用。本研究比較兩組血清炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后24h 和48h 血清CRP、IL-6、TNF-α和INF-γ水平高于術(shù)前，說明患者因手術(shù)創(chuàng)傷，導致其機體的炎癥因子水平升高，且濃度隨著手術(shù)創(chuàng)傷疼痛刺激程度增加而不斷升高；但觀察組較對照組降低，說明鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液可減輕機體炎癥反應(yīng)，降低血清CRP、IL-6、TNF-α和INF-γ表達水平。既往研究顯示［12］，右美托咪定具有一定的抗炎作用，其抗炎機制與以下3 條途徑有關(guān)：①通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2 受體結(jié)合，抑制交感神經(jīng)活性，從而激活膽堿能抗炎通路，降低炎性因子的表達。②通過抑制巨噬細胞，減少TNF-α的表達及釋放。③通過調(diào)控炎癥信號通路來減少炎癥因子的表達。解翔彬等［13］在研究右美托咪定對模型小鼠血清炎性因子釋放的實驗中顯示，右美托咪定能夠抑制巨噬細胞的遷移能力及炎癥反應(yīng)，且抗炎機制與Janus 蛋白激酶2（Janus protein kinase 2，JAK-2）/轉(zhuǎn)導轉(zhuǎn)錄激活子3（transducer activator of transcription 3，STAT-3）信號通路有關(guān)。

T 細胞亞群比例平衡是維持機體免疫功能的基礎(chǔ)，CD3+水平降低表明機體免疫功能下降；CD4+屬于輔助性T 細胞，CD8+為毒性T 細胞，正常狀態(tài)下二者比值處于平衡狀態(tài)［14］。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后兩組CD3+、CD4+和CD8+表達降低，提示手術(shù)應(yīng)激、麻醉均可導致患者內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，并引起免疫抑制。兩組患者術(shù)后24h 和48h CD3+、CD4+和CD8+水平均降低；觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+高于對照組，CD8+水平低于對照組；提示結(jié)直腸癌術(shù)后采用鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液鎮(zhèn)痛可改善患者免疫功能。有學者認為，右美托咪定可能通過調(diào)控線粒體自噬機制發(fā)揮免疫保護作用［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組首次下床活動時間、首次排氣時間、首次進食時間及術(shù)后住院時間均短于對照組，且術(shù)后觀察組PSQI 低于對照組，QoR-40 高于對照組，說明鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液可通過抗炎免疫保護作用促進結(jié)直腸癌患者術(shù)后康復，同時促進患者睡眠質(zhì)量恢復，進一步提升恢復質(zhì)量，改善預后。本研究中，兩組均未發(fā)生呼吸抑制，且不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，說明鹽酸右美托咪定注射液與酒石酸布托啡諾注射液用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的安全性較高。相關(guān)藥理研究顯示［16］，布托啡諾主要作用于阿片κ受體和μ1 受體，與μ2 受體幾乎不結(jié)合，較少產(chǎn)生呼吸抑制、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)，與右美托咪定聯(lián)用不會增加藥物的不良反應(yīng)。

綜上所述，鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合酒石酸布托啡諾注射液用于結(jié)直腸術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好，能減輕機體炎癥反應(yīng)，增強機體免疫功能，并促進患者術(shù)后早期恢復。