阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的快速衛(wèi)生技術(shù)評估

許金秋，沈凱

南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，南通 226001

在我國，發(fā)病率和死亡率居第1 位的惡性腫瘤是肺癌，每年新增病例達(dá)78.1 萬例［1］。其中最為常見的肺癌類型為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），約占肺癌患者數(shù)的85%［2］。NSCLC 患者早期臨床癥狀不典型，大部分患者確診時(shí)已為晚期，預(yù)后欠佳。目前，有驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC 患者的臨床一線治療方案為靶向治療，而無驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC 患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為含鉑兩藥聯(lián)合化療，但部分晚期NSCLC 患者的靶向治療和化療存在耐藥等情況，因此開發(fā)新的靶向治療藥物已成為近年來肺癌治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。阿帕替尼是我國自主研發(fā)的一種新型酪氨酸激酶抑制劑，主要通過競爭性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體-2 的ATP 結(jié)合位點(diǎn)，強(qiáng)效抑制腫瘤新生血管生成，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［3］。目前阿帕替尼已廣泛用于治療胃癌［4］、結(jié)腸癌［5］等消化道腫瘤，但其對于晚期NSCLC 是否具有臨床應(yīng)用價(jià)值尚不明確。快速衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）是一種通過簡化系統(tǒng)評價(jià)，幫助決策者快速了解藥品安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性的方法［6］。本文旨在對阿帕替尼治療晚期NSCLC 進(jìn)行快速HTA，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方、Pubmed 和Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2021 年7 月。中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫檢索式為（阿帕替尼 and 非小細(xì)胞肺癌）并含［（系統(tǒng)評價(jià) or 薈萃分析 or meta 分析）或含（成本 or 經(jīng)濟(jì) or 費(fèi)用）］；Pubmed 檢索式為（apatinib AND NSCLC）AND ［（systematic review OR meta analysis）OR（cost OR economic）］；Cochrane Library 檢索式為（apatinib AND NSCLC）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為綜合性HTA 報(bào)告、系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的文獻(xiàn)。②研究對象為NSCLC 患者，且不限年齡、性別和種族的文獻(xiàn)。③干預(yù)措施為阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療，對照措施為安慰劑、其他治療單藥或聯(lián)合治療的文獻(xiàn)。④結(jié)局指標(biāo)符合要求的文獻(xiàn)。其中，有效性指標(biāo)包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）等，安全性指標(biāo)包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、手足綜合征和高血壓等不良反應(yīng)，經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)為增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②不能獲取全文的文獻(xiàn)。③臨床試驗(yàn)和個(gè)案報(bào)道等研究類型不符的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評價(jià)

2 名評價(jià)者獨(dú)立地根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表提取相應(yīng)資料；若存在分歧，則應(yīng)通過討論或咨詢第3 位評價(jià)者解決。使用HTA checklist 評價(jià)HTA 報(bào)告類文獻(xiàn)的質(zhì)量［7］；應(yīng)用AMSTAR（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews）量表評價(jià)系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析類文獻(xiàn)的質(zhì)量［8］；按照CHEERS（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards）量表評價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究類文獻(xiàn)的質(zhì)量［9］。

1.2.2 證據(jù)的梳理和分析

通過描述性評價(jià)方式對研究結(jié)果進(jìn)行分類梳理和總結(jié)，得到本次評估的結(jié)果。在梳理過程中，若文獻(xiàn)間研究結(jié)果存在差異，則以文獻(xiàn)質(zhì)量最優(yōu)的結(jié)果進(jìn)行總結(jié)；若同等質(zhì)量有多篇文獻(xiàn)且研究結(jié)果不一致，則綜合考慮文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間和樣本量等信息進(jìn)行總結(jié)［10］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索共獲得23 篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)和閱讀摘要初篩后得到10 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文后，最終納入6 篇文獻(xiàn)，包括HTA 報(bào)告0 篇，系統(tǒng)評價(jià)/Meta 分析6 篇［3，11-15］，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究0 篇。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果

2.2 有效性指標(biāo)評估

2.2.1 ORR

與安慰劑相比，阿帕替尼可以提高患者的ORR，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=11.63，95% CI：0.70～192.95，P=0.09）［15］。與紫杉醇/多西他賽組比較，阿帕替尼組ORR 顯著提高（OR=1.77，95% CI：1.15～2.72，P=0.009）［11］，該結(jié)論被霍庚崴等［14］的研究進(jìn)一步證實(shí)。另有研究表明，與單用多西他賽比較，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽可有效改善晚期NSCLC 患者的ORR（RR=1.77，95% CI：1.46～2.15，P<0.05）［13］。

2.2.2 DCR

采用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼組的DCR 高于對照組（RR=1.66，95% CI：1.07～2.57，P=0.02）［15］。進(jìn)一步亞組分析表明，與安慰劑相比，阿帕替尼可提高患者的DCR（RR=2.82，95% CI：1.66～4.80，P=0.0001）；阿帕替尼組的DCR 高于紫杉醇/多西他賽組（RR=1.20，95% CI：1.03～1.40，P=0.02），與況春麗［11］和霍庚崴［14］的研究結(jié)論相符；阿帕替尼聯(lián)合化療較單用化療方案可顯著提高晚期NSCLC 患者的DCR（RR=1.74，95% CI：1.15～2.63，P=0.009），該結(jié)論被劉志堅(jiān)等［13］的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2.3 PFS

與安慰劑相比，阿帕替尼可顯著延長患者的PFS（HR=0.32，95% CI：0.21～0.48，P<0.000 01）［15］。與多西他賽組相比，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療可有效延長晚期NSCLC 患者的PFS（HR=0.28，95% CI：0.25～0.32，P<0.01）［3］。

2.3 安全性指標(biāo)評估

2.3.1 胃腸道反應(yīng)

與紫杉醇/多西他賽組相比，阿帕替尼可降低晚期NSCLC 患者的胃腸道反應(yīng)（如惡心、嘔吐和腹瀉）發(fā)生率（RR=0.50，95% CI：0.33～0.76，P=0.001）［11］。與單用多西他賽相比，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 患者的消化道反應(yīng)發(fā)生率較高（RR=1.24，95% CI：1.02～1.52，P<0.05），但無患者因該不良反應(yīng)退出研究，提示總體耐受性高［13］。

2.3.2 骨髓抑制

與紫杉醇/多西他賽組相比，阿帕替尼可降低晚期NSCLC 患者的骨髓抑制（包括白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血）發(fā)生率（RR=0.39，95% CI：0.26～0.57，P<0.000 01）［11］。阿帕替尼聯(lián)合多西他賽組與多西他賽組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=1.99，95% CI：1.56～2.53，P=0.06）［13］。

2.3.3 手足綜合征

阿帕替尼與紫杉醇/ 多西他賽治療晚期NSCLC 患者的手足綜合征發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=0.98，95% CI：0.40～2.43，P=0.970）［11］。另有研究采用固定效應(yīng)模型分析發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 患者的手足綜合征發(fā)生率與多西他賽組相似（OR=1.55，95% CI：0.89～2.72，P=0.12）［3］，該結(jié)論被王麗娜等［12］的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3.4 高血壓

與紫杉醇/多西他賽組相比，阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者對高血壓發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)影響（RR=1.90，95% CI：0.75～4.78，P=0.170）［11］。與單用多西他賽相比，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽可增加晚期NSCLC 患者高血壓發(fā)生率（RR=6.23，95% CI：2.62～14.84，P<0.05），但絕大多數(shù)為1 級和2 級不良反應(yīng)，無患者因該不良反應(yīng)退出研究［13］。

2.4 經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)評估

本研究在相關(guān)數(shù)據(jù)庫中未能檢索到阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)。有研究表明，與多西他賽組相比，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC 患者雖可提高患者的健康效益，但同時(shí)增加了治療成本，但目前無法確定該ICER值是否低于3 倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值［16］，因此暫時(shí)無法得出可靠的經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)論。

3 討論

阿帕替尼于2014 年10 月經(jīng)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，用于治療晚期胃癌。阿帕替尼主要通過抑制血管內(nèi)皮生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體-2 信號通路，減少下游信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用［17］。此外，阿帕替尼目前也被用于乳腺癌［18］、結(jié)腸癌［5］和NSCLC［19］等多種惡性實(shí)體腫瘤的治療，但其臨床治療價(jià)值尚存在一定爭議［20］。

本研究采用快速HTA 方法，經(jīng)過全面且嚴(yán)格的文獻(xiàn)篩選后共納入6 篇文獻(xiàn)，以評價(jià)阿帕替尼治療晚期NSCLC 的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。評估結(jié)果顯示，在ORR、DCR 和PFS 方面，阿帕替尼為晚期NSCLC 患者提供了實(shí)質(zhì)性臨床獲益。此外，《晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識》（2020 版）也增加了小分子靶向藥物（如安羅替尼、阿帕替尼等）在聯(lián)合免疫治療方面的探索性進(jìn)展［21］。在不良反應(yīng)方面，阿帕替尼較紫杉醇/多西他賽可以降低晚期NSCLC 患者的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制發(fā)生率；與單用多西他賽比較，阿帕替尼聯(lián)合多西他賽會(huì)增加晚期NSCLC 患者的胃腸道反應(yīng)和高血壓發(fā)生率，但大多數(shù)為1 級和2 級不良反應(yīng)，總體耐受性高。《阿帕替尼治療胃癌的臨床應(yīng)用專家共識》（2015 版）中提出，高血壓且血壓控制不佳者（>150/100mmHg）應(yīng)慎用阿帕替尼［22］。因此，對于合并高血壓的晚期NSCLC 患者，需根據(jù)患者耐受程度綜合考慮是否選擇阿帕替尼進(jìn)行治療。

本研究尚存在一定的局限性：①阿帕替尼治療晚期NSCLC 患者的研究主要集中在國內(nèi)，本次評估未納入國外文獻(xiàn)。②阿帕替尼治療晚期NSCLC患者尚屬于探索階段，因此本次評估最終納入的文獻(xiàn)數(shù)量偏少。③缺乏經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，有必要進(jìn)一步開展真實(shí)世界研究。

綜上所述，阿帕替尼可為晚期NSCLC 患者帶來更多的生存獲益，不良反應(yīng)總體可耐受。但由于本研究的局限性，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量和研究中心進(jìn)行研究證實(shí)，以便今后提供更充分、準(zhǔn)確且具有說服力的研究結(jié)論。