阿司匹林聯合丙種球蛋白治療川崎病的效果預測及影響因素分析

黃紅艷，白 玉，楊琳東

(延安市人民醫院兒科，陜西 延安 716000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種兒童急性全身性中、小血管炎，其主要累及冠狀動脈。川崎病多發于5歲以下小兒，常見的臨床表現為發熱、全身性紅斑(皮疹)、頸淋巴結腫大、球結膜充血等，若不及時治療，可惡化成冠狀動脈瘤[1]。目前，臨床上針對KD的治療，主要以阿司匹林聯合靜滴丙種球蛋白進行干預。臨床觀察發現，該治療方法在KD患兒中應用，仍有部分患兒獲益不明顯，且存在病情進展的風險，出現冠狀動脈瘤或冠狀動脈擴張[2-4]。如何提升KD患兒的治療效果一直是臨床醫生關注的熱點。故本研究分析在我院接受阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒的病例資料，旨在探索影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的因素，并提出相應的干預策略。

1資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月在延安市人民醫院接受阿司匹林聯合丙種球蛋白治療的68例KD患兒作為研究對象。納入標準：①臨床資料完整；②符合川崎病診斷標準[5]；③年齡1～5歲。排除標準：①入院前三個月內有使用過抑制劑類藥物者；②除KD病情外，還合并有肝腎病、惡性腫瘤、免疫性疾病、糖尿病、心血管疾病者；③對阿司匹林及丙種球蛋白藥物過敏者。本研究經我院倫理委員會批準通過，所有患兒監護人均對本研究知情同意。

1.2研究方法

1.2.1 治療方法

所有患兒入院確診后，首先均給予常規治療，如補充液體、保肝護胃、糾正電解質等，并給予口服阿司匹林片(國藥準字H22025382)10mg·kg-1·d-1，每天3次。在退熱3d后，可將服用劑量減少為3～5mg·kg-1·d-1，至C反應蛋白、紅細胞沉降率、血小板等恢復正常，一般在發病后6～8周停藥。靜脈滴注丙種球蛋白(國藥準字S19993015)，劑量為2g·kg-1·d-1。若無反應型川崎病則給予阿司匹林+氯吡格雷口服抗血小板，氯吡格雷用藥劑量為1mg·kg-1·d-1，抗血小板藥物應用時間為3個月。

1.2.2資料收集

通過查閱68例KD患兒的電子病歷，獲取患兒的臨床信息，包括年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)、發熱時間、入院時冠脈損害情況、入院時的實驗室指標、治療過程中的并發癥(呼吸道感染、消化道出血、冠脈擴張)等。其中實驗室指標包括白蛋白(albumin，Aib)、白細胞計數(white blood cell，WBC)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、白介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。

1.2.3療效評價與分組

療效評價：參考小兒川崎病診療標準，對患兒持續治療30d后的臨床療效進行評價。①治愈：患兒發熱、黏膜充血等臨床癥狀完全消失，實驗室指標水平恢復正常；②好轉：患兒發熱、黏膜充血等臨床癥狀均顯著改善，實驗室指標基本恢復正常；③無效：患兒發熱、黏膜充血等臨床癥狀改變緩慢者，或未出現改善，或呈加重趨勢。根據對患者治療結束后的療效評價情況，將治愈、好轉的患者納入有效組，無效的患者納入無效組。

1.3統計學方法

2結果

2.1 影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的單因素分析

根據治療后的療效情況，有效組53例(77.94%)，無效組15例(22.06%)，其中無效組的年齡、性別、BMI、冠脈損害、Aib、WBC、FIB及治療過程中的并發癥與有效組對比，差異均無統計學意義(P>0.05)，但無效組的發熱時間更長，PCT、CRP、IL-6水平更高，差異有統計學意義(t/χ2值分別為5.333、2.834、3.897、2.379，P<0.05)，見表1。

表1 影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的單因素分析

2.2預測阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的ROC曲線分析

PCT、CRP及IL-6表達水平在預測阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的曲線下面積分別為0.842、0.903、0.778，其中CRP指標的靈敏度和特異度優于PCT、IL-6指標，見表2及圖1。

表2 血清PCT、CRP及IL-6指標的ROC曲線分析結果

2.3 影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的多因素分析

以表1單因素分析中具有統計學意義的影響因素(發熱時間、PCT、CRP、IL-6)作為自變量，并結合表2的截斷值，以影響療效情況為因變量進行Logistic回歸，賦值情況見表3。Logistic回歸分析顯示發熱時間>7d、PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL是影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的危險因素，其OR值及95%CI分別為1.853(1.062～5.823)、3.766(1.965～12.823)、2.214(1.482～8.312)、3.755(2.154～11.594)，P<0.05，見表4。

表3 阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果影響因素的賦值

表4 影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的多因素Logistic回歸分析

3討論

3.1阿司匹林聯合丙種球蛋白可治療KD患兒

KD作為一種急性發熱出疹性疾病，主要病理改變為全身血管性病變，其發病機制可能與機體的炎癥反應、機體免疫低下、抵抗力低下等有關[5-9]。目前臨床上常用丙種球蛋白聯合阿司匹林治療KD，該方法能有效緩解患者的臨床癥狀。丙種球蛋白屬于被動免疫，在進入機體后會自動把免疫球蛋白內的大量抗體輸送至免疫系統，提高患者的免疫抵抗能力，發揮抵制病菌侵襲的作用[10]。阿司匹林是抑制血小板聚集的經典藥物。眾所周知，血小板源性血管活性介質可以提升血管的通透性及血小板聚集率，引起血管堵塞、血栓出現。阿司匹林曾用于治療冠心病，具有抗血小板聚集作用，在抑制血栓栓塞中發揮重要作用[11]。因此，在治療KD患者時，適當給予小劑量阿司匹林干預，其療效會大大提升。然而，有研究表明，阿司匹林聯合丙種球蛋白在治療KD的療效中，部分患者獲益不明顯[12]。本研究也發現阿司匹林聯合丙種球蛋白在治療KD患兒中，有22.06%患兒的臨床癥狀未得到改善?？梢?，探尋阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒的影響因素意義重大。

3.2影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的因素分析

本研究發現，發熱時間>7d、PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL是影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒效果的危險因素(P<0.05)?；純涸谏L期時，其機體免疫力相對成人要低。而發熱時間過長，各種微生物毒素持續復制及作用，會使內皮細胞大量凋亡，冠脈持續性嚴重損害，從而導致補體(丙種球蛋白)活化物在預防補體介導的血管內皮損傷中失去一定的作用，影響治療效果。PCT是一種反映全身炎癥活躍程度的細胞因子。細菌感染或微生物毒素作用時，多臟器的單核細胞、巨噬細胞及淋巴細胞都會在IL-6的作用下合成并分泌PCT，從而使患者血清PCT濃度增高[13]。因此可推測，KD患兒的血清PCT表達水平越高，往往預示著患兒機體內微生物毒素越趨于嚴重，使得阿司匹林聯合丙種球蛋白在干預病情時受到一定的限制。CRP是反映機體炎癥狀態的敏感指標，機體在受到微生物入侵或者受到炎癥性刺激時肝細胞可合成CRP。當機體組織損傷或受細菌感染時，血清中的CRP濃度水平會隨著病情的發展逐步增高。CRP通常在疾病初發的5～8h后，可在外周血中檢測到，并在發病24～36h后達到高峰值，其敏感度極高。有研究表明，CRP表達水平的變化與KD的病情演變密切相關[14]。KD本屬于炎癥性疾病，CRP表達水平的升高，預示著患者炎癥越嚴重，相關肝臟細胞損傷越嚴重，致使阿司匹林聯合丙種球蛋白治療KD患兒時藥效作用較慢，且效果難達預期。另外，IL-6在炎癥反應的過程中扮演重要角色，IL-6為成纖維細胞和活化T細胞產生淋巴因子，能使B細胞前體產生抗體，促進免疫球蛋白分泌及再次免疫應答。因此在炎性因子作用下，血管受損、血栓形成與動脈粥樣硬化，會加快KD病情的發生發展，增加治療難度。

3.3干預策略

基于上述影響因素分析，特提出以下干預策略：患兒一旦發現有發熱、頭疼、皮疹，應及時到院就診，積極治療，避免病情快速進展而影響治療效果。臨床醫生在診斷時，詢問患者的發熱時間，診斷中除了考慮發高燒及其他病情外，還應考慮KD病的可能性，并進一步確診。同時做好相關實驗室指標檢查，并對檢測結果予以分析。當發現患兒的PCT≥0.985ng/mL、CRP≥39.789mg/L、IL-6≥44.567ng/mL時，應在充分評估患兒的耐藥情況下，適當增加藥物劑量、或增加用藥次數、或配合其他相關藥物進行干預，方能提高KD患兒的治療效果。

綜上所述，本研究發現發熱時間較長及PCT、CRP、IL-6指標升高均是影響阿司匹林聯合丙種球蛋白治療川崎病患兒效果的因素，出現發熱、頭痛等相關癥狀應及時到院就診，并做好相關指標檢查。