異丙托溴銨聯合低分子肝素鈣治療老年慢性阻塞性肺疾病伴肺源性心臟病病人的療效研究

馬小玉 李鵬飛 臺娜 趙岳 蘇潔雪 安福成 索爽

COPD是臨床上常見的呼吸系統疾病，隨著疾病的發展，COPD多伴有肺源性心臟病(肺心病)[1]。COPD伴肺心病病人以老年人居多，該疾病的發生與炎癥因子、病原菌感染、空氣污染等因素有關[2]。既往研究表明，人體心肌內包含各種酶類物質，其中血清肌酸激酶(creatine kinase，CK)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)與心肌重塑存在密切聯系，可能參與了COPD伴肺心病的發生[3]。目前，臨床上對COPD伴肺心病多采用異丙托溴銨治療，異丙托溴銨屬于支氣管擴張劑，能夠抑制迷走神經，緩解臨床癥狀[4]。低分子肝素鈣屬于抗凝血酶Ⅲ依賴性抗凝藥，能夠改善局部肺泡毛細血管的血流動力學，降低心臟前后負荷，從而改善心功能[5]。雖然臨床上關于二者用于COPD伴肺心病的治療已經有相關報道，但是二者聯合治療對CK、CK-MB水平的影響目前仍無報道。因此，本文旨在探討異丙托溴銨聯合低分子肝素鈣對老年COPD伴肺心病病人的療效、肺功能及CK、CK-MB水平的影響，為臨床治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月至2020年7月收治的老年COPD伴肺心病病人80例，采用隨機數表法將其分為對照組及研究組，每組40例。其中，研究組年齡60～72歲，病程7～21年；對照組年齡61～71歲；病程7～20年。2組病人的性別、年齡、病程等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。所有病人均知曉研究方案且簽署知情同意書，該方案已通過我院倫理委員會的批準(2018-01)。

表1 2組病人一般資料比較(n=40)

1.2 納入、排除標準 納入標準：(1)COPD診斷標準參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]；肺心病診斷標準參考《慢性肺源性心臟病基層診療指南(2018年)》[7]；(2)心功能分級≥Ⅱ級；(3)年齡60～80歲。

排除標準：(1)6個月內使用過阿司匹林、華法林、肝素等藥物治療；(2)存在嚴重的肝腎功能不全；(3)既往有消化道活動性出血疾病史、上消化道出血疾病史、腦血管出血疾病史；(4)既往合并瓣膜性心臟病、冠心病病人；(5)胃腸功能嚴重異常者。

1.3 干預方法 2組病人均行止咳化痰、抗炎、抗感染、擴張支氣管等對癥治療。對照組給予霧化吸入異丙托溴銨溶液(進口藥品注冊證號：H20150159；生產企業：上海勃林格殷格翰藥業有限公司；規格：500μg，2 mL)治療，2 mL/次，3次/d，連續治療10 d。研究組給予異丙托溴銨+低分子肝素鈣，異丙托溴銨治療同對照組，低分子肝素鈣(批準文號：國藥準字H20020470；生產廠家：天津紅日藥業股份有限公司；規格：6000 IU)為皮下注射，每次85 IU/kg，2次/d，連續治療10 d。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效：顯效：病人的胸痛、呼吸困難等癥狀明顯消失，發作頻率以及持續時間縮短>80%；有效：病人的胸痛、呼吸困難等癥狀基本消失，發作頻率以及持續時間縮短50%～80%；無效：病人的胸痛、呼吸困難等癥狀存在，發作頻率以及持續時間縮短<50%，病情出現加重[8]。治療有效率=顯效率+有效率。

1.4.2 心功能監測：分別于治療前后使用彩色多普勒超聲監測病人的舒張末期心室容積(EDV)、收縮末期心室容積(ESV)、右心室射血分數(RVEF)。

1.4.3 肺功能監測：分別于治療前后運用凱迪克肺功能監測儀檢測2組病人的FEV1、FVC、呼氣高峰流量(peak expiratory flow，PEF)。

1.4.4 血清CK、CK-MB水平檢測：分別于治療前后采集病人清晨空腹狀態下靜脈血5 mL，3000 r/min，離心10 min后收集血清，采用酶偶聯法檢測病人血清CK、CK-MB水平。試劑盒均購自貝克曼庫爾特實驗系統(蘇州)有限公司，嚴格按照說明書進行操作，控制批內差異<10%，批間差異<5%。

1.4.5 不良反應：觀察病人治療期間不良反應發生情況。

2 結果

2.1 臨床療效比較 研究組治療有效率為97.5%，顯著高于對照組的77.5%(χ2=7.314，P<0.01)。見表2。

表2 2組臨床療效比較(n，%，n=40)

2.2 心功能比較 治療前，2組病人的EDV、ESV、RVEF差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組病人的EDV、ESV均顯著減少，RVEF顯著增加(P<0.001)，且研究組病人的EDV、ESV水平低于對照組，RVEF高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組病人治療前后心功能指標比較

2.3 肺功能比較 治療前，2組病人的FEV1/FVC、PEF、FVC差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組病人的FEV1/FVC、PEF、FVC均顯著升高(P<0.001)，且研究組病人FEV1/FVC、PEF、FVC均高于對照組(P<0.001)。見表4。

表4 2組病人治療前后肺功能指標比較

2.4 血清CK、CK-MB水平比較 治療前，2組病人血清CK、CK-MB水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組病人血清CK、CK-MB水平均顯著下降(P<0.001)，且研究組病人血清CK、CK-MB水平顯著低于對照組(P<0.001)。見表5。

表5 2組病人治療前后血清CK、CK-MB水平比較

2.5 不良反應 2組病人在治療期間均未出現嚴重的不良反應。研究組出現注射部位疼痛1例、痰中帶血1例；對照組出現消化道不適2例、痰中帶血1例。2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.220，P=0.823)，且停藥后均得到明顯緩解。

3 討論

臨床上對于COPD伴肺心病的治療，首要是緩解臨床癥狀，使用糖皮質激素進行對癥治療，但病人極易出現失眠、高血糖、體質量增加等不良發應，因此，選擇更加安全有效的治療方法對病人預后十分重要。目前國內外對于COPD伴肺心病均推薦支氣管擴張劑治療，其中異丙托溴銨具有顯著的抗膽堿特性，通過拮抗迷走神經，抑制乙酰膽堿的釋放，進一步抑制乙酰膽堿與氣管平滑肌毒覃堿的結合，使支氣管平滑肌擴張，是治療COPD伴肺心病的基礎藥物。低分子肝素鈣能夠抑制血小板性微血栓，改善局部氧化應激損傷，從而保護心肌細胞膜的完整性，改善心臟舒張與收縮功能，而且通過促進局部血流微循環，降低了冠狀動脈血栓形成，改善心臟代償功能，保護右側心室壁的血流動力學。此外，與糖皮質激素相比，低分子肝素鈣能夠重建機體免疫系統內環境，從而保護內皮細胞功能，發揮抗炎作用[9]。

本次研究結果顯示，研究組的臨床治療有效率顯著高于對照組；治療后，研究組病人的EDV、ESV顯著低于對照組，RVEF、FEV1/FVC、PEF、FVC顯著高于對照組。說明異丙托溴銨聯合低分子肝素鈣能夠有效改善病人的心肺功能，并通過降低呼吸肌做功，緩解肌肉疲勞，改善病人的呼吸功能。兩者合用一方面可以降低氣道損傷部位炎癥細胞水平，修復損傷部位的異常細胞，繼而改善炎癥狀態，降低氣道損害，促進氣道重塑，進而改善病人的肺功能。兩者合用還能有效地抑制冠狀動脈血栓形成，改善心臟收縮與舒張功能障礙，改善心臟代償功能，改善心臟血流動力學，降低心臟收縮前負荷，促進心臟微循環。2組病人在治療期間均未出現嚴重的不良反應，輕度不良反應在停藥后均得到明顯緩解，且2組不良反應發生率差異無統計學意義。

心肌組織學表明，存活的心肌細胞通過肥大補償維持正常的心臟功能[10]。而隨著COPD伴肺心病的發展，心肌損傷程度不斷加重，損傷修復由可逆性轉變為不可逆性。CK廣泛分布于體內組織細胞中，多見于腦組織、心肌和骨骼肌中。CK是由2個亞單位組成的二聚體，產生3種同工酶，分別是CK-MB、CK-BB、CK-MM。CK-MB主要分布在心肌中，其他組織中較為少見。CK、CK-MB是心臟損傷的重要指標，其水平的高低可反映心臟損傷的嚴重程度。本次研究結果表明，治療后，2組病人的血清CK、CK-MB水平均較治療前顯著下降，且研究組血清CK、CK-MB水平均顯著低于對照組。提示兩種藥物聯合應用能夠更有效地緩解老年COPD伴肺心病病人的心臟損傷，改善心功能。

綜上所述，異丙托溴銨聯合低分子肝素鈣治療老年COPD伴肺心病病人療效顯著，對其心功能、肺功能改善效果較好，能夠顯著降低CK、CK-MB水平，且安全性較好。受樣本量限制，本研究結果有待擴大化的中心試驗證實。