早產與足月新生兒早發型敗血癥病原菌及藥敏對比分析

楊映天，游 挺，劉曉晨，李祿全△

(1.重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒診治中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室 400014；2.四川省巴中市中心醫院 636000)

新生兒敗血癥是新生兒期嚴重感染性疾病，按發病時間分為早發型及晚發型，早發型敗血癥(early onset sepsis,EOS)指生后3 d內發病[1]。國內外諸多關于早發型與晚發型敗血癥的相關研究表明，二者存在明顯不同，如晚發型更容易并發顱內出血、腦室周圍白質軟化、呼吸衰竭等[2-3]。早產兒與足月兒免疫功能存在較大差異，二者EOS病原菌、藥物敏感性(簡稱藥敏)是否存在差異尚不清楚。本研究對比分析了早產與足月兒EOS的臨床差異，旨在為采取更有針對性的個體化診療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，選取2020年1—12月重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒科住院診斷為EOS的新生兒273例作為研究對象，排除23例(臨床資料不完整3例，考慮污染菌20例)，最終納入250例。納入標準：(1)發病日齡小于3 d；(2)具有EOS臨床表現,如少吃、少哭、反應差等；(3)炎癥指標異常，且血培養呈陽性。排除標準：(1)臨床資料不全；(2)住院時間小于48 h；(3)血培養陽性但考慮為污染菌者。其中早產兒96例(早產組)，足月新生兒154例(足月組)。EOS診斷標準參照2018年中華醫學會兒科分會新生兒學組制定的診斷標準[4]。所有患兒血培養均為陽性。

1.2 方法

收集兩組患兒基線資料，包括產前因素、一般信息、合并疾病或并發癥、實驗室檢測指標、藥敏情況、治療方案及結局(預后不良率包括病死及放棄治療)等。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 臨床資料情況

早產組患兒自然分娩率、胎膜早破、宮內窘迫、產前糖皮質激素暴露、雙胎或多胎、孕婦患妊娠期高血壓、膽汁淤積發生率均明顯高于足月組，1分鐘Apgar評分明顯低于足月組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

續表1 兩組患兒一般資料比較

2.2 并發癥

早產組患兒呼吸衰竭、肺出血等并發癥發生率均明顯高于足月組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒并發癥發生情況比較[n(%)]

2.3 病原菌構成

早產組患兒病原菌構成以革蘭陰性(G-)菌為主，占75.0%；足月組患兒G-菌占55.8%，革蘭陽性(G+)菌占44.2%。兩組患兒G-菌構成中大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌占比最高，G+菌構成中表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌占比最高。早產組患兒G-菌、屎腸球菌感染占比均明顯高于足月組，G+菌、表皮葡萄球菌感染占比均明顯低于足月組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3?？紤]隨著時間推移患兒病原菌構成可能發生改變，分析近年來的病原菌構成對臨床更具有指導價值，故進一步分析了2016—2020年病原菌構成。早產組患兒G-菌、產超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrumβ-lactamase，ESBLs)菌、屎腸球菌感染占比均明顯高于足月組，G+菌、表皮葡萄球菌感染占比明顯低于足月組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表3 兩組患兒病原菌構成比較[n(%)]

表4 2016—2020年兩組患兒病原菌構成比較[n(%)]

2.4 藥敏分析

兩組患兒病原菌中G-菌對臨床常用抗生素，如半合成青霉素類、頭孢類抗生素的敏感性均較低，而對β-內酰胺類藥物中的哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類抗生素，以及喹諾酮類抗菌藥物保持較高的敏感性。兩組患兒G-菌感染藥敏比較，差異無統計學意義(P>0.05)。早產組患兒產ESBLs菌陽性占比明顯高于足月組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。早產組中胎膜早破組產ESBLs菌陽性占比[80.0%(20/25)]與無胎膜早破組[65.7%(23/35)]比較，差異無統計學意義(χ2=1.466，P=0.226)。足月組中胎膜早破組產ESBLs菌陽性占比[25.0%(2/8)]與無胎膜早破組[40.3%(27/67)]比較，差異也無統計學意義(χ2=0.208，P=0.649)。兩組患兒病原菌中G+菌對氨芐西林、大環內酯類、喹諾酮類敏感性均不高，對萬古霉素、噁唑烷類保持較高的敏感性。足月組患兒G+菌對氨基糖苷類抗生素敏感性較高，早產組患兒G+菌對碳青霉烯類保持較高敏感性。兩組患兒除阿米卡星外，絕大部分抗G+菌抗生素敏感性比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表6。在抗生素選擇性壓力下病原菌藥敏也會發生變遷。考慮到時間跨度，結合本研究樣本量，進一步分析了2016—2020年病原菌藥敏情況，結果顯示，兩組患兒病原菌中G-菌對頭孢類及臨床常用的半合成青霉素類敏感性均不高，而對β-內酰胺類中的哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素保持較高的敏感性。早產組患兒產ESBLs菌陽性占比明顯高于足月兒，差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。兩組患兒病原菌中G+菌對氨芐西林、大環內酯類、喹諾酮類敏感性均不高，對萬古霉素、噁唑烷類均保持較高的敏感性。兩組患兒對絕大部分抗G+菌抗生素敏感性比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表8。

表5 兩組患兒病原菌中G-菌藥敏比較[%(n/n)]

表6 兩組患兒病原菌中G+菌藥敏比較[%(n/n)]

續表6 兩組患兒病原菌中G+菌藥敏比較[%(n/n)]

表7 2016—2020年兩組患兒病原菌中G-菌藥敏比較[%(n/n)]

表8 2016—2020年兩組患兒病原菌中G+菌藥敏比較[%(n/n)]

2.5 治療及結局

兩組患兒均依據藥敏試驗結果調整抗生素使用方案，并依據病情需要給予呼吸機輔助呼吸、肺表面活性物質、新鮮冰凍血漿等治療。早產組患兒住院時間[(20.19±17.65) d]明顯長于足月組[(13.42±9.37)d]，預后不良率[35.4%(34/96)]明顯高于足月組[14.9(23/154)]，差異均有統計學意義(t=42.578、χ2=14.904，P=0.001)。

3 討 論

國內外普遍認為，EOS患兒病原菌主要為大腸埃希菌及葡萄球菌[5]。但早產兒與足月兒免疫功能明顯不同，病原菌構成是否存在差異尚不清楚，且少見相關研究。本研究發現，早產與足月EOS患兒在病原菌構成方面存在差異，早產組患兒病原菌構成以G-菌為主，占75.0%，足月組患兒G-菌占55.8%，G+菌占44.2%。提示在治療早產兒EOS時要重點針對G-菌。本研究進一步分析G-菌藥敏時發現，兩組患兒G-菌對臨床常用抗生素，如半合成青霉素類、頭孢類抗生素的敏感性均較低，而對碳青霉烯類、氨基糖苷類抗生素，以及喹諾酮類抗菌藥物保持較高敏感性。提示治療早產兒G-菌感染所致EOS時優選含β-內酰胺酶抑制劑的哌拉西林/他唑巴坦，如療效不佳及時調整為碳青霉烯類或喹諾酮類抗菌藥物。兩組患兒G-菌感染藥敏比較，差異無統計學意義(P>0.05)，因此，對早產兒的治療方案同樣適合于足月兒。本研究發現，無論在早產組還是足月組患兒，EOS的另一重要病原菌——G+菌對糖肽類、噁唑烷酮類抗生素的敏感率均為100%，其他研究也有類似發現[6]。

本研究進一步分析2016—2020年EOS患兒病原菌藥敏發現，無論是早產還是足月兒，G-菌對頭孢類及臨床常用的半合成青霉素類敏感性均不高，而對β-內酰胺類中的哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素保持較高敏感性。2016—2020年G+菌對萬古霉素、噁唑烷類保持較高敏感性。因此，針對EOS的治療可能的抗生素優選組合方案為哌拉西林/他唑巴坦聯合萬古霉素或替考拉寧，如效果不佳可調整為碳青霉烯類聯合萬古霉素或替考拉寧。國外最近有研究表明，氨芐西林和慶大霉素在大多數情況下仍是有效的抗生素[7-8]，本研究也發現，無論是早產還是足月EOS患兒，G-菌對氨基糖苷類抗生素仍保持了較高的敏感性，但考慮到國情因素，可作為其他組合治療效果不佳時的備選方案。

本研究另一發現是，構成患兒EOS的重要病原菌G-菌中產ESBLs菌陽性率均較高，可能是因為本地區G-菌對常用的頭孢類抗生素敏感性不高；其他研究也發現，在EOS患兒中產ESBLs的G-菌是主要病原菌[9]。有研究表明，孕婦接觸頭孢菌素和早產兒胎膜早破是產ESBLs的G-菌感染導致EOS的重要危險因素[10-11]。本研究結果顯示，早產組中有胎膜早破組患兒產ESBLs菌陽性占比與無胎膜早破組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，推測與樣本量較小有關。由于重慶醫科大學附屬兒童醫院沒有產科，對產前孕婦使用抗生素的情況尚不清楚，因此，難以分析產ESBLs菌陽性占比與產前孕婦使用抗生素的關聯性。本研究發現，與足月EOS患兒比較，早產EOS患兒并發呼吸衰竭等發生率明顯增高，與其他研究結果相似[12]。分析其原因：(1)本研究中早產兒產ESBLs菌占比高于足月兒，而產ESBLs菌均陽性顯著增加了并發癥發生率[13]；(2)早產組患兒胎齡、產重均顯著低于足月組，而早產、出生體重低與呼吸衰竭、支氣管肺發育不良發生率明顯相關[14-15]。提示治療早產EOS患兒時更要重視這些并發癥的防治。

綜上所述，早產EOS患兒病原菌構成與足月EOS患兒存在一定差異，早產EOS患兒病原菌以G-菌為主，二者藥敏相似性較高，在未明確病原菌時哌拉西林/他唑巴坦聯合萬古霉素或替考拉寧可能是優選治療方案，碳青霉烯類聯合萬古霉素或替考拉寧可作為療效不佳時的備選治療方案。