2型糖尿病合并高血壓的危險因素及其列線圖預測模型的構建*

森 干，李永生，孫方旭，鄧 寧

(1.新疆醫科大學醫學工程技術學院，烏魯木齊 830011；2.石河子大學醫學院，新疆石河子 832000；3.新疆醫科大學健康管理學院，烏魯木齊 830011；4.浙江大學生物醫學工程與儀器科學學院，杭州 310000)

目前，糖尿病已成為繼惡性腫瘤、心腦血管疾病之后嚴重威脅人類健康的慢性病,現已成為第九大死亡原因[1]。作為過早死亡的主要原因，糖尿病與許多大血管并發癥有關，根據第9國際糖尿病聯盟全球糖尿病地圖顯示，心血管疾病為主要表現的糖尿病大血管并發癥，仍是2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)主要的死亡原因[2]。與未患糖尿病者比較，糖尿病患者心血管疾病死亡率是非糖尿病者的2倍[3]。作為心血管疾病的另一個主要危險因素的高血壓，卻與T2DM密切相關，近2/3的T2DM患者受到高血壓(DH)的影響[4]。T2DM患者動脈血壓升高會增加微血管和大血管并發癥發生率[5]。相關研究表明，與非糖尿病血壓正常者比較，這2個主要危險因素的共存將會導致心血管疾病風險增加4倍[6]。另外,T2DM合并DH患者出現視網膜病變、糖尿病腎病等糖尿病并發癥的風險更高,增加了家庭與社會的負擔[5-7]。因此，迫切需要尋找DH的危險因素，通過早期發現、早期治療和控制血壓有望降低心血管疾病并發癥發生率。本研究通過分析DH患者的危險因素構建風險預測模型，以期能有效為T2DM患者血壓的管理提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年3月至2019年4月新疆醫科大學第一附屬醫院收治的T2DM患者3 527例作為研究對象，按3∶1的比例分為訓練組(2 646例，75.0%)與驗證組(881例，25.0%)。3 527例患者的診斷均依據《中國2型糖尿病防治指南(2017)》[8]的相關診斷標準，高血壓的診斷依據《中國高血壓基層管理指南(2014年修訂版)》[9]的相關診斷標準。納入標準:(1)年齡大于或等于18歲；(2)病程大于或等于1年。排除標準:(1)資料不全；(2)肝、腎功能異常；(3)繼發性高血壓。

1.2 方法

(1)一般資料：收集患者年齡、性別、身高、體重、糖尿病持續時間等資料。(2)生化資料：采集患者入院第2天空腹血樣，測量總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化血清蛋白(GSP)、甘油三脂(TG)、肌酐等。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 一般資料

3 527例T2DM患者中非高血壓患者1 491例(無DH組)，高血壓患者2 036例(DH組)。兩組患者性別、年齡、TC、LDL、BMI、糖尿病病程、肌酐、HbA1c、GSP、尿蛋白發生情況比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 DH的危險因素

年齡、LDL、BMI、糖尿病病程、尿蛋白為DH的危險因素。見圖1、表2。

A：12個臨床特征的系數曲線；B：Lasso回歸10倍交叉驗證選擇最合適的臨床特征。圖1 使用Lasso二元logistic回歸模型篩選變量

表2 多因素logistic回歸模型分析(n=2 646)

2.3 個性化預測模型

年齡、糖尿病病程、LDL、BMI、尿蛋白為發生DH的獨立風險因素納入并成功構建列線圖模型。見圖2。每個變量均被分配一個特定的分數，所有變量的分數相加的總分便對應著發生DH風險的概率。

圖2 DH風險預測列線圖

2.4 模型的區分度

訓練組預測列線圖的AUC為0.815(95%CI：0.80～0.83)。見圖3A；通過驗證組數據集進行驗證，DH列線圖預測模型的AUC 為0.809(95%CI：0.779 8～0.837 5)，見圖3B。此外，驗證組預測列線圖的AUC較訓練組僅降低0.006，說明預測模型在訓練組和驗證組患者均具有良好的區分度。

A：訓練組；B:驗證組。圖3 DH風險的ROC曲線

2.5 模型的準確性

在訓練組和驗證組中DH列線圖預測模型的校準曲線均顯示預測結果與觀測結果吻合良好。見圖4。其Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗同樣顯示模型不顯著(P>0.05)，說明模型與觀測數據擬合良好。

A：訓練組；B:驗證組。圖4 預測DH風險的列線圖校準曲線

2.6 模型的臨床實用性

列線圖的決策曲線分析(DCA)結果見圖5。決策性曲線顯示，如果患者的閾值概率大于1%，使用列線圖預測發生DH風險的凈收益更高，因此，在廣泛的備選閾值概率中表明，該模型是一個很好的評估工具。

A：訓練組；B:驗證組；灰色虛線代表模型，藍線表示所有樣本均為陽性，患者均被干預；紅線表示所有樣本均為陰性，患者均未被干預。圖5 DH列線圖預測模型決策性曲線

3 討 論

目前，國內大量流行病學研究表明，DH是最常見的臨床情況，患病率達 40%～60%[16-17]。國外有關資料顯示，T2DM患者高血壓患病率為40%～80%[18]。本研究結果顯示,T2DM患者高血壓患病率為55.7%,與國內外研究結果基本相符。本研究通過Lasso回歸結合多因素logistic回歸模型分析，結果顯示，年齡、LDL、BMI、糖尿病病程、尿蛋白是DH的危險因素，隨年齡、LDL、BMI、糖尿病病程、尿蛋白的增加發生DH的危險性相應增大。

本研究結果顯示，年齡、病程是高血壓的危險因素，隨年齡、糖尿病病程的增加高血壓患病率越高[19-20],可能與其大動脈逐漸硬化和小動脈長期痙攣等有關，而年齡越大病程越長將會加大患者血壓的控制難度，進而增加相關T2DM并發癥的發病風險[7]。因此，需加強對年長及糖尿病病程較長患者的臨床管理，采取相應的臨床預防措施，使血壓水平得到控制，從而降低心腦血管疾病的發病風險[21-22]。

本研究結果顯示，T2DM患者BMI與高血壓顯著相關，差異有統計學意義(P<0.05)。韓巍等[23]研究表明，肥胖者高血壓發病率為正常體重人群的 2～6 倍。朱雅坤[24]的研究也表明，肥胖是 DH的獨立危險因素，與本研究結果相符。BMI在一定程度上可評估患者的健康狀況，BMI越高、肥胖程度越嚴重，導致體內脂肪含量上升，間接導致LDL水平升高，過多的LDL會攜帶膽固醇聚集在血管壁上，造成血管硬化，而LDL也與心血管疾病發病率及病變程度相關，被認為是動脈粥樣硬化的主要致病因子[25-26]。瑞士蘇黎士大學的醫學博士APAPIOS SACHINIDIS提出LDL具有收縮血管功能，提示LDL也可使血壓升高，進一步增加高血壓患病風險[27]。因此，T2DM患者應多運動、平衡膳食、控制體重[28]，同時也需加強對血壓、血脂和血糖的管理[29]，從而降低并發癥的發病風險。

尿蛋白作為尿液中的正常成分，當尿液中的蛋白超過正常范圍即為蛋白尿。在血壓正常人群中出現蛋白尿時便可提示有腎臟方面的疾病，腎臟既是血壓調節的重要器官,同時又是高血壓損害的主要靶器官[30]。因此，腎臟疾病導致的血壓升高稱為腎性高血壓[31]。另一方面，血壓長期處于上升水平得不到控制，也將導致腎臟疾病的發生，出現尿蛋白增多的情況，稱為高血壓腎病[32]。目前已有很多研究表明，在高血壓發展過程中，尿蛋白的增加是高血壓的危險因素[33-35],與本研究結果一致。因此，對T2DM患者在加強高血壓的預防與治療的同時，也要加強對腎病的預防與治療，才能有效減輕DH的危害。

本研究根據Lasso回歸結合多因素logistic回歸模型分析得到的5個危險因素建立列線圖，通過計算危險因素的總分獲得相應發生DH風險的概率，與其他預測性的統計學方法相比,列線圖[36]能以直觀、可視化的方式提供更好的個體化預測和風險評估。本研究結果顯示，不論是訓練組還是驗證組在區分度、準確性和臨床實用性方面均具有良好的效能，由此說明本研究構建的列線圖對醫務工作者直觀分析個體風險具有一定的參考價值。

本研究的局限性在于病例來源單一，雖有外部驗證，但同屬一個醫療中心，其檢驗模型的泛化性能力相比空間驗證仍存在不足，故在后續研究中仍需多中心研究進行驗證。