維生素E聯合二甲雙胍治療對多囊卵巢綜合征不孕癥患者的影響

栗鳳霞, 王艷碩, 史艷想, 劉林林, 馮玉環

(1. 河北省邢臺市婦幼保健院 婦科, 河北 邢臺, 054000;2. 河北省深州市醫院 婦產科, 河北 衡水, 053800;3. 河北省唐山市婦幼保健院 生殖醫學中心, 河北 唐山, 063000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種代謝紊亂、生殖功能障礙并存的綜合征，育齡期女性多表現為異常子宮出血、閉經、不孕、多毛、自然流產等，遠期并發癥包括高血壓、糖尿病、子宮內膜癌等，其中稀發排卵或者無排卵是PCOS患者不孕的重要影響因素[1-2]。維生素E是主要的抗氧化劑，該藥品是一種脂溶性維生素，水解產物為生育酚[3]。二甲雙胍可提高患者對胰島素的敏感性，促進其排卵功能恢復[4]。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)可以誘導性激素的合成、分泌，從而增高雄激素水平，影響排卵[5]。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)是機體促炎細胞因子，可引起慢性炎癥反應，誘導患者發生胰島素抵抗，加重PCOS不孕癥患者的病情[6]。目前，關于維生素E、二甲雙胍聯合用藥對PCOS不孕癥患者療效的研究較少。本研究對PCOS不孕癥患者采用維生素E、二甲雙胍聯合治療，探討其對IGF-1、MCP-1水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1—12月收治的PCOS不孕癥患者120例為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組60例和聯合組60例。對照組年齡25～35歲，平均(28.50±3.25)歲; 體質量指數(BMI)為20.00～27.50 kg/m2, 平均(22.56±2.38) kg/m2; 不孕年限1～6年，平均(3.33±2.20)年。聯合組年齡25～37歲，平均(29.45±4.15)歲，BMI為20.65～27.32 kg/m2, 平均(22.79±1.98) kg/m2; 不孕年限1～7年，平均(3.95±2.39)年。2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性。患者及其家屬均知情同意，且本研究經倫理委員會批準。

納入標準: 患者符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[7]中相關診斷標準，且為PCOS所致的不孕，不孕年限≥1年; 瘦型PCOS不孕癥患者; 未存在胰島素抵抗等情況者; 自愿參與本次研究，入組前未接受相關治療者，已婚育齡婦女，性生活正常者。排除標準: 先天性卵巢發育不良者; 有子宮內膜癌等婦科腫瘤疾病史者; 合并高泌乳素血癥等內分泌相關疾病者; 甲狀腺功能異常者; 有精神疾病者; 對研究藥物過敏者。

1.2 方法

2組均進行基礎治療。對照組加用鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊(北京圣永制藥有限公司，國藥準字H10980064), 2粒/次, 3次/d, 均在月經周期第5天開始服用。聯合組在對照組基礎上加用維生素E軟膠囊(國藥準字H22022498)100 mg/次, 3次/d。2組均治療3個月。

1.3 觀察指標

抽取受試者入院第1天和治療后第2天清晨空腹靜脈血7 mL, 以3 000轉/min的速度離心10 min, 離心半徑5 cm, 取上清液, -80 ℃保存。采用酶聯免疫吸附試驗法檢測IGF-1、MCP-1水平，試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司(貨號LE-H3539、ZC-36497), 所有步驟嚴格按照說明書進行。采用化學發光法檢測黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、LH/FSH、睪酮(T)水平，試劑盒購自上海韻泰信息科技有限公司、上海邦景實業有限公司(貨號YT10736、YT30472、BJ-H64055)，所有步驟按說明書進行。

比較2組治療前后子宮內膜厚度、卵巢體積(兩側卵巢體積平均值)，在月經第10天，開始經陰道超聲檢測卵泡體積及子宮內膜厚度。觀察2組妊娠和排卵情況，并比較2組排卵率和妊娠率。比較2組氧化應激水平[超氧化物歧化酶(SOD)、血清總氧化態(TOS)、總抗氧化態(TAS)]、不良反應和治療總有效率。療效評估: 顯效為月經周期恢復正常，性激素水平明顯改善; 好轉為月經復潮且周期不規律，性激素水平有所改善; 無效為上述問題均未得到改善，甚至有加重現象。總有效率=(顯效例數+好轉例數)/總例數×100%。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 2組IGF-1、MCP-1水平

治療前, 2組IGF-1、MCP-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組IGF-1、MCP-1水平低于治療前，且聯合組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后IGF-1、MCP-1水平比較

2.2 2組性激素水平

治療前, 2組LH、FSH、LH/FSH、T比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組LH、FSH、LH/FSH、T低于治療前，且聯合組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組性激素水平比較

2.3 2組氧化應激水平比較

治療前, 2組SOD、TOS、TAS比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組SOD、TAS高于治療前, TOS低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05); 聯合組SOD、TAS高于對照組, TOS低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組氧化應激水平比較

2.4 2組子宮內膜厚度、卵巢體積

治療前, 2組子宮內膜厚度、卵巢體積比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后, 2組子宮內膜厚度大于治療前，卵巢體積小于治療前，差異有統計學意義(P<0.05); 聯合組治療后子宮內膜厚度大于對照組，卵巢體積小于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組子宮內膜厚度、卵巢體積比較

2.5 2組患者治療效果

聯合組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者治療效果比較[n(%)]

2.6 2組排卵率和妊娠率

治療后，聯合組排卵率為80.00%, 高于對照組的50.00%, 差異有統計學意義(P<0.05); 聯合組妊娠率為50.00%, 高于對照組的13.33%, 差異有統計學意義(P<0.05)。

2.7 2組患者不良反應發生情況比較

對照組腹瀉1例、嘔吐2例、惡心1例，聯合組腹瀉2例、嘔吐2例、惡心2例, 2組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討 論

PCOS不孕癥為婦科較為常見的內分泌疾病，其發生與子宮內膜容受性降低、內分泌代謝紊亂所致的排卵障礙密切相關，但目前該病的發病機制尚未明確，治療該病多使用降低雄激素等方法，但治療效果不佳，因此尋找新的治療藥物具有重要意義[8-10]。

二甲雙胍可以促進腸道對葡萄糖的吸收，減少肝糖原異生，促進糖無氧酵解，從而改善患者的月經情況，促進排卵功能的恢復[11]。研究[12]表明，對PCOS不孕癥患者采用二甲雙胍治療，可有效改善患者的胰島素抵抗指數、性激素水平，同時在臨床中效果確切，安全性較高，可以促進排卵，提高妊娠率，不良反應較少。但是單一使用該藥治療時間較長，因此聯合別的治療藥物來提高治療效率具有重要意義。維生素E可對細胞生物膜起到保護作用，可減少過氧化脂質對細胞生物膜的破壞[13]。PCOS不孕癥患者使用維生素E, 對其治療、預后具有較好的效果，可以提高受孕率[14]。本研究結果顯示，對PCOS不孕癥患者采用維生素E聯合二甲雙胍治療，可提高治療總有效率、妊娠率，改善患者的性激素、氧化應激水平、子宮內膜厚度、卵巢體積，同時不良反應增加不明顯，因此推測聯合用藥對于PCOS不孕癥患者具有較好的治療效果。分析原因可能為二甲雙胍可以改善胰島素抵抗，通過減少纖溶酶原激活物，抑制卵泡變薄，進而改善PCOS不孕癥患者的排卵功能，降低雄性激素水平[15]。維生素E通過緩解氧化應激反應，起到改善性腺功能的作用，改善了PCOS不孕癥患者的排卵功能，升高雌激素水平[16]。

IGF-1是一類具有多功能的細胞繁殖調控因子，在卵泡中生長、成熟、閉鎖、優勢卵泡選擇、卵子成熟等方面均發揮重要作用[17]。IGF-1參與PCOS不孕癥的發生發展，可以通過影響該指標從而改善患者的排卵功能[18]。MCP-1可釋放大量炎性物質，使機體出現炎癥反應，從而影響PCOS不孕癥患者的排卵[19]。本研究結果顯示，在PCOS不孕癥患者中, IGF-1、MCP-1均為高表達，經過維生素E聯合二甲雙胍治療后, IGF-1、MCP-1降低，患者治療效果提高。分析原因可能為維生素E聯合二甲雙胍可改善患者的胰島素抵抗、性激素水平、炎癥反應，因此促進了排卵，提高了患者妊娠率[20]。

綜上所述，對于PCOS不孕癥患者采用維生素E、二甲雙胍聯合治療，可降低其IGF-1、MCP-1水平，改善性激素水平、氧化應激水平及排卵功能。維生素E、二甲雙胍聯用對于PCOS患者具有較好的臨床療效，可改善患者激素水平，提高妊娠率。但本研究樣本較少，還需進一步探究。