圍術(shù)期突發(fā)性尿崩癥的影響因素研究進(jìn)展

董慧慧, 耿智隆

(1. 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 麻醉學(xué)系, 甘肅 蘭州, 730030;2. 西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 麻醉科, 陜西 西安, 710038)

圍術(shù)期患者生理功能急劇變化可能造成不良預(yù)后。尿崩癥(DI)是由于大量低比重尿液排出而以多尿、多飲和電解質(zhì)異常為臨床表現(xiàn)的病癥。通常DI在圍術(shù)期發(fā)生率較低，但由于患者處于麻醉鎮(zhèn)靜狀態(tài)下起病隱匿，術(shù)前、術(shù)后可能因疼痛、焦慮等因素被忽視而延誤診療，導(dǎo)致水電解質(zhì)紊亂、血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)及神經(jīng)功能損傷等一系列嚴(yán)重后果[1]。動(dòng)態(tài)的尿量監(jiān)測(cè)、全面的生化檢查和合理的液體管理是早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)的關(guān)鍵，臨床上主要采取液體補(bǔ)充、加壓素類(lèi)似物治療[2]。隨著外科手術(shù)治療適應(yīng)范圍的日益開(kāi)放及手術(shù)量的激增，圍術(shù)期突發(fā)DI病例增多。目前關(guān)于圍術(shù)期突發(fā)DI的已知因素包括遺傳學(xué)、外科操作、術(shù)后并發(fā)癥等，但對(duì)麻醉或鎮(zhèn)靜藥物的研究較少。本文對(duì)圍術(shù)期突發(fā)DI影響因素的研究展開(kāi)綜述，為圍術(shù)期DI防治策略提供參考。

1 圍術(shù)期突發(fā)DI的機(jī)制與診斷

人體水平衡穩(wěn)定依賴(lài)神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)，主要依靠下丘腦-垂體軸及腎臟之間的緊密聯(lián)系。抗利尿激素(ADH)又稱(chēng)血管加壓素(VP), 是控制機(jī)體水平衡的主要激素，由下丘腦的視上核和室旁核合成并儲(chǔ)存于神經(jīng)垂體, ADH釋放進(jìn)入血液循環(huán)后作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管以增加水分重吸收[3]。目前的研究[4]認(rèn)為DI的發(fā)生機(jī)制主要包括: ADH分泌不足引起的中樞性尿崩癥(CDI); 腎臟對(duì)ADH的抗利尿作用不敏感導(dǎo)致的腎源性尿崩癥; 胎盤(pán)酶抑制ADH引起的妊娠期DI; 因過(guò)量攝取液體抑制ADH的分泌造成的原發(fā)性多飲。因此，DI的發(fā)生常與下丘腦-垂體軸或腎臟功能異常密切相關(guān)。

當(dāng)成人24 h尿量>40 mL/kg、嬰兒24 h尿量>100 mL/kg, 且伴尿比重<1.005、尿滲透壓50～200 mOsm/(kg·H2O)及尿液色淡如水時(shí)，可考慮發(fā)生DI[5]。對(duì)臨床表現(xiàn)為多尿、煩渴、低比重尿或低滲尿的可疑DI患者，可通過(guò)完善禁水加壓試驗(yàn)來(lái)明確診斷; 此外, CDI 確診后還可通過(guò)完善垂體影像學(xué)檢查以明確病因，如垂體腫瘤、垂體柄阻斷綜合征等，但30%～50%的病例經(jīng)生化或影像學(xué)檢查無(wú)法發(fā)現(xiàn)病因，以致影像學(xué)診斷相當(dāng)困難。在手術(shù)麻醉深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)下，由于患者無(wú)法主訴煩渴、多飲等癥狀，突發(fā)DI常與生理性多尿混淆，如2歲以上兒童24 h尿量>50 mL/kg、成人尿量高于125 mL/h可提示多尿[1]。術(shù)中突發(fā)多尿時(shí)，需在謹(jǐn)慎地排除其他誘因(如高血糖、尿毒癥、使用利尿劑或甘露醇等)后，及時(shí)進(jìn)行全面的生化檢查，若發(fā)現(xiàn)尿色清淡、尿比重低且固定及血Na+或血漿晶體滲透壓升高，試驗(yàn)性使用ADH類(lèi)似物(賴(lài)氨酸加壓素、去氨加壓素)有效則可輔助診斷DI。

2 圍術(shù)期突發(fā)DI的影響因素

圍術(shù)期突發(fā)DI可發(fā)生于圍術(shù)期各個(gè)階段，目前相關(guān)病例報(bào)告多見(jiàn)于全身麻醉鎮(zhèn)靜狀態(tài)下或術(shù)后急慢性起病，所涉及影響因素較為復(fù)雜，包括麻醉藥物、外科操作、某些特定手術(shù)并發(fā)癥及其他因素等。

2.1 麻醉藥物

DI是一種罕見(jiàn)的鎮(zhèn)靜并發(fā)癥，有部分案例報(bào)道圍術(shù)期突發(fā)DI可能與某些麻醉藥物的使用有關(guān)，由于接受麻醉或鎮(zhèn)靜的患者無(wú)法自主調(diào)整液體攝入量進(jìn)行補(bǔ)充，故及時(shí)發(fā)現(xiàn)尿量異常并進(jìn)行液體治療至關(guān)重要。目前研究認(rèn)為與多尿或DI關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的藥物依次為右美托咪定、七氟烷、氯胺酮、丙泊酚等，這些藥物造成尿量增加的可能機(jī)制則各不相同。右美托咪定作為一種短效的選擇性α2受體激動(dòng)劑，因其突出的神經(jīng)保護(hù)作用，成為目前國(guó)內(nèi)外臨床上常用的輔助鎮(zhèn)靜藥物。然而，近年來(lái)被認(rèn)為與右美托咪定相關(guān)的尿量異常報(bào)道逐年增加[6]。在犬和大鼠模型中，右美托咪定具有確切的劑量依賴(lài)性的利尿效應(yīng)，通過(guò)作用于中樞及外周，減少ADH釋放量及降低外周對(duì)ADH的反應(yīng)敏感性而引起尿滲透壓降低、游離水清除率增加[7]。在臨床上述機(jī)制雖未被闡明，但越來(lái)越多的報(bào)道[8-12]提示了右美托咪定與DI發(fā)生之間的正相關(guān)性。在服用多種藥物的高血壓患者及高齡衰弱患者中，右美托咪定誘發(fā)的DI引起了顯著的血壓下降及心率增快，可能與藥物相互作用增強(qiáng)其對(duì)腎臟的影響或患者存在衰老相關(guān)腎功能減退有關(guān)[7, 12], 故對(duì)于上述人群應(yīng)謹(jǐn)慎考慮右美托咪定的使用時(shí)間及劑量。七氟烷是一種常用的揮發(fā)性吸入麻醉劑，長(zhǎng)時(shí)間或短時(shí)間使用致多尿的病例在手術(shù)室及ICU中均有報(bào)道[13]。早期研究[14]顯示，七氟烷可致ADH與腎臟集合管水通道蛋白-2 (AQP-2)的反應(yīng)受損，造成低比重尿液排出。因此，對(duì)于存在腎功能不全的患者，應(yīng)警惕七氟烷對(duì)腎臟的潛在影響，使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察尿量變化。氯胺酮作為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，目前主要應(yīng)用于不配合的小兒及急慢性疼痛患者的鎮(zhèn)靜管理。既往研究[15]表明氯胺酮可阻斷谷氨酸的傳遞，而谷氨酸在刺激神經(jīng)垂體分泌ADH方面發(fā)揮作用，因此氯胺酮被認(rèn)為可通過(guò)阻斷谷氨酸的釋放抑制ADH分泌引起CDI。此在動(dòng)物模型中亦得到了驗(yàn)證，且該阻斷作用是劑量依賴(lài)和完全可逆的; 而在人類(lèi)研究中相關(guān)機(jī)制尚不明確，可部分病例報(bào)告卻顯示患者術(shù)中尿量與氯胺酮輸注的總劑量有顯著的相關(guān)性，提示DI可能是氯胺酮使用的罕見(jiàn)不良反應(yīng)[16-17]。而丙泊酚是目前國(guó)內(nèi)外全身麻醉使用最為廣泛的鎮(zhèn)靜藥物之一，與其相關(guān)的DI病例尚不多見(jiàn)，但在大鼠實(shí)驗(yàn)研究[18-19]中卻表明丙泊酚能抑制下丘腦視上核ADH的釋放，且在臨床亦提示了丙泊酚誘導(dǎo)DI的潛在作用機(jī)制。此外，有研究[20]發(fā)現(xiàn)阿片類(lèi)藥物的受體存在于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的下丘腦和垂體后葉，并與抑制ADH分泌有關(guān)且有導(dǎo)致DI的可能性，而對(duì)人類(lèi)卻尚未確立此聯(lián)系。另外，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)可使尿量減少，個(gè)案報(bào)道[21]稱(chēng)瑞芬太尼可能通過(guò)抑制應(yīng)激反應(yīng)增加尿量。

在目前研究中，以上幾種常用的麻醉藥物都與一過(guò)性DI或多尿的發(fā)生有關(guān)，但尚不清楚動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中所闡述的機(jī)制是否適用于人類(lèi)，故需要更多的前瞻性研究來(lái)提供準(zhǔn)確的理論依據(jù)，且麻醉藥物的使用時(shí)間和劑量與DI發(fā)生相互間的關(guān)系仍需進(jìn)一步探究。然而，越來(lái)越多的病例報(bào)道卻提示，對(duì)于高齡或合并腎功能障礙的患者，部分麻醉藥物可能是引起圍術(shù)期突發(fā)DI的重要影響因素，尤其是長(zhǎng)時(shí)間使用右美托咪定時(shí)。

2.2 手術(shù)操作

某些部位的手術(shù)操作與圍術(shù)期突發(fā)DI有著一定的關(guān)聯(lián)性，且不同類(lèi)型手術(shù)的影響程度存在差異。以往報(bào)道[1-3]稱(chēng), 垂體及脊柱手術(shù)中該病發(fā)生率較高，可能與術(shù)中操作對(duì)垂體區(qū)域的刺激、特殊體位引起下丘腦-垂體缺血或應(yīng)激反應(yīng)等有關(guān)。DI與垂體及鞍區(qū)手術(shù)的聯(lián)系在臨床上已成為共識(shí)，緣于手術(shù)操作可能對(duì)下丘腦-垂體軸結(jié)構(gòu)造成刺激致使其功能暫時(shí)異常。研究[22-23]顯示，接受垂體手術(shù)的患者有75%左右會(huì)出現(xiàn)圍術(shù)期DI，且術(shù)前伴有視力改變、鞍上延伸或腫瘤較大的患者發(fā)生DI的風(fēng)險(xiǎn)較高。相關(guān)研究[24-25]報(bào)道了脊柱側(cè)彎矯形術(shù)中突發(fā)CDI的病例，推測(cè)其主要是頸椎牽引致使垂體/下丘腦局部低灌注而引發(fā)多尿。此外，術(shù)中低血容量抑制ADH釋放或脂肪/血栓微栓子引起的垂體-下丘腦灌注不足也可致一過(guò)性垂體功能障礙發(fā)生[26]。由此可見(jiàn)，凡涉及影響下丘腦-垂體軸區(qū)域結(jié)構(gòu)及功能改變的因素均可通過(guò)不同作用機(jī)制導(dǎo)致DI的發(fā)生，且此影響可以是暫時(shí)的，亦可為永久性病變[22]。

近年來(lái)有關(guān)內(nèi)耳及心臟手術(shù)引起圍術(shù)期突發(fā)DI的報(bào)道已經(jīng)引起臨床工作者的關(guān)注。TAKEYAMA E等[27]對(duì)全身麻醉下接受鼓室成形術(shù)、鼻竇手術(shù)與甲狀腺切除術(shù)的患者進(jìn)行對(duì)比觀察，發(fā)現(xiàn)鼓室成形術(shù)患者的平均尿量顯著高于其他2種手術(shù)且出現(xiàn)術(shù)中多尿的患者占27.7%, 尿量異常隨手術(shù)操作刺激的消失而恢復(fù)，并指出長(zhǎng)時(shí)間(>3 h)的鼓室成形術(shù)是術(shù)中多尿發(fā)生的高危因素。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[28]已闡述過(guò)相關(guān)機(jī)制，即內(nèi)耳壓力的改變通過(guò)與其內(nèi)存在的ADH受體間相互作用而引起循環(huán)中ADH的含量變化，但此機(jī)制是否適用于人體尚不明確。因此，考慮到涉及內(nèi)耳的手術(shù)(如長(zhǎng)時(shí)間的鼓室成形術(shù))中尿量意外增加的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)中需要更加精細(xì)地管理液體，特別是對(duì)于老年及心臟病患者至關(guān)重要[27-28]。對(duì)于接受心臟手術(shù)的患者，可能由于圍術(shù)期栓塞事件或短暫性腦缺血發(fā)作等并發(fā)癥，以及心臟移植手術(shù)可導(dǎo)致左房相對(duì)低血容量和ADH釋放抑制，亦有造成圍術(shù)期突發(fā)DI的風(fēng)險(xiǎn)[29]。另外, HEO S K等[30]報(bào)道，肝移植患者于swan-ganz導(dǎo)管插入術(shù)中出現(xiàn)心室顫動(dòng)且并發(fā)心動(dòng)過(guò)速-多尿綜合征，推測(cè)其與心室顫動(dòng)后ADH和心房利鈉肽(ANP)分泌的減少有關(guān)。以上報(bào)道提示，涉及垂體、內(nèi)耳區(qū)域的術(shù)中操作或低血容量等均可能引起ADH分泌異常且增加術(shù)中突發(fā)DI的風(fēng)險(xiǎn)，故對(duì)此類(lèi)患者更應(yīng)提高警惕、加強(qiáng)術(shù)中監(jiān)測(cè)并強(qiáng)化術(shù)中液體管理策略。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

DI病變可能源自中樞或外周，是神經(jīng)外科及產(chǎn)科等手術(shù)患者圍術(shù)期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，可能在術(shù)后急性起病、亦可延遲發(fā)病，而術(shù)后突發(fā)DI時(shí)，延誤或失敗的診療可能導(dǎo)致電解質(zhì)失衡、脫水和低血容量性休克[15, 31]。對(duì)于神經(jīng)外科手術(shù)，尤其是垂體、蝶鞍區(qū)相關(guān)腫瘤切除術(shù)后DI的發(fā)生十分常見(jiàn)且發(fā)生率高達(dá)67%[32]; 同時(shí)，該類(lèi)患者中除外術(shù)中與術(shù)后2周內(nèi)被早期發(fā)現(xiàn)的DI, 尚有相當(dāng)一部分患者于術(shù)后6個(gè)月內(nèi)延遲起病，故定期術(shù)后隨訪(fǎng)和有效指導(dǎo)干預(yù)可避免嚴(yán)重后果的發(fā)生[33-35]。此外，妊娠期DI亦是較為罕見(jiàn)的病癥，可能是由于妊娠晚期胎盤(pán)血管升壓素酶產(chǎn)生增加或者肝臟對(duì)血管升壓素酶的清除有缺陷，以致血管升壓素酶可通過(guò)抑制循環(huán)中的ADH引發(fā)DI, 但該病程通常是短暫的，常發(fā)生在妊娠晚期且在分娩后幾天內(nèi)消失[36-37]。值得注意的是，目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)產(chǎn)婦術(shù)后急發(fā)DI的報(bào)道均考慮其發(fā)生與分娩時(shí)大出血繼發(fā)的垂體梗死致Sheehan綜合征有關(guān)，且提出產(chǎn)后急發(fā)DI或許能輔助臨床醫(yī)生及早識(shí)別Sheehan綜合征并進(jìn)行治療[37-40]。故對(duì)接受神經(jīng)外科及產(chǎn)科手術(shù)的部分高危患者中，對(duì)垂體功能進(jìn)行定期評(píng)估是必要的，且早期的激素治療可提高患者的生活質(zhì)量[32, 39]。此外, YOON J H等[41]報(bào)道了1例接受左鼓室成形術(shù)和乳突切除術(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)眶尖綜合征并發(fā)生CDI, 考慮眼眶炎癥影響了垂體功能所致。由于手術(shù)后DI發(fā)病時(shí)間及病程并無(wú)確切關(guān)聯(lián)，故在術(shù)中涉及垂體區(qū)域相關(guān)操作、有垂體感染或缺血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)術(shù)后尿量監(jiān)測(cè)和及時(shí)隨訪(fǎng)，有助于早期識(shí)別DI并改善患者預(yù)后。

2.4 其他因素

特殊藥物、原發(fā)疾病、遺傳免疫等因素對(duì)圍術(shù)期突發(fā)DI也有顯著影響。術(shù)前關(guān)注患者的特殊藥物服用情況將有助于臨床醫(yī)生提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，完善術(shù)前準(zhǔn)備。報(bào)道[42]顯示，術(shù)前服用抗精神病藥物和情緒穩(wěn)定劑(包括鋰鹽)的精神病患者，在膽囊切除術(shù)后尿量最大達(dá)10 L/d并發(fā)生昏迷和代謝性酸中毒，經(jīng)腎活檢后推測(cè)可能是鋰誘發(fā)的。ANSAR M等[43]報(bào)道了1例術(shù)前不伴有腦脊液鼻漏的慢性鼻竇炎患者術(shù)中發(fā)生CDI, 尿量于術(shù)后10 d逐漸恢復(fù)正常，排除其他原因后考慮為持續(xù)的鼻竇感染可能觸發(fā)了垂體的炎癥導(dǎo)致DI。此外，隱匿性家族史或免疫性因素亦是圍術(shù)期突發(fā)DI的潛在原因。李武志等[31]發(fā)現(xiàn), 1例50歲女性患者于腹腔鏡下行子宮次全切除術(shù)后12 h發(fā)生DI、尿量約6 000 mL、血Na+高達(dá)170 mmol/L并出現(xiàn)胡言亂語(yǔ)等精神癥狀，經(jīng)去氨加壓素治療后好轉(zhuǎn)，追問(wèn)病史得知患者及親屬自幼煩渴喜飲水，考慮存在家族遺傳史而非糖尿病史。研究[44]結(jié)果顯示，對(duì)明顯多飲且伴有夜間遺尿家族史的患者，可能與神經(jīng)物理素Ⅱ基因異常所致的CDI有關(guān)。此外, CDI主要存在于被診斷為自身免疫性疾病的患者，其血清學(xué)檢查可能伴有免疫球蛋白G4 (IgG4)水平升高[45-46]。因此，加強(qiáng)術(shù)前訪(fǎng)視，完善術(shù)前檢查和討論，有助于防治圍術(shù)期突發(fā)DI。

3 總 結(jié)

圍術(shù)期突發(fā)DI的發(fā)生率相對(duì)較低，但由于其易被忽視而延誤診療，可對(duì)患者造成巨大的危害，亦成為具有挑戰(zhàn)性的臨床難題。雖然圍術(shù)期突發(fā)DI的影響因素復(fù)雜，麻醉藥物、外科操作、手術(shù)并發(fā)癥及遺傳免疫等多種因素可能參與其中，但引起DI的確切機(jī)制仍需開(kāi)展進(jìn)一步研究工作。因此，增加對(duì)圍術(shù)期突發(fā)DI影響因素的全面認(rèn)識(shí)，將為臨床工作者甄別高危人群提供更多理論依據(jù)，以便針對(duì)性地制訂個(gè)體化的液體管理方案或防范策略，避免不良預(yù)后，促進(jìn)外科手術(shù)患者的快速康復(fù)。